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研究背景肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一种常见的功能性胃肠道疾病,其中以腹泻型IBS(IBS-D)占比最大,严重影响生活质量和增加医疗费用。近年较多研究发现小剂量阿米替林(AMT)可有助于缓解IBS-D患者的症状,且起效快和不良反应少。为了进一步降低不良反应,目前已经有国外学者尝试使用阿米替林10mg/d治疗IBS-D,但鉴于国人跟西方人的体质存在较大差异,国内尚未见有如此小剂量AMT治疗IBS-D的研究报道,更未见关于其治疗IBS-D的量效关系研究报道。AMT主要在肝脏代谢,通过代谢酶CYP2C19代谢成活性产物去甲阿米替林(NT)。AMT的临床疗效与血药浓度有关,而血药浓度则与CYP450基因多态性、性别、年龄和饮食等因素有关。CYP2C19是肝脏CYP酶系中的重要氧化代谢酶,并具有基因多态性,基因缺陷可导致酶活性降低甚至缺失。通过测定阿米替林稳态药物浓度及结合CYP2C19基因多态性,可进一步阐述IBS-D患者CYP2C19基因多态性与阿米替林药物浓度及临床疗效之间的关系研究目的第一部分:小剂量阿米替林治疗IBS-D患者的量效关系研究,探讨不同小剂量AMT(6.25mg、12.5mg、25mg)治疗IBS-D的临床疗效及不良反应;第二部分:运用高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS/MS)法测定阿米替林及其代谢产物去甲阿米替林的稳态药物浓度,结合直接测序法测定CYP2C19*1、*2、*3的基因多态性,进一步阐述IBS-D患者CYP2C19基因多态性与阿米替林稳态药物浓度及临床疗效之间的关系。研究方法研究对象选取2016年10月至2017年08月期间广州市第一人民医院南沙医院门诊连续就诊符合罗马IV标准的IBS-D患者,采用前瞻性随机对照试验设计(临床试验注册号:ChiCTR-IOD-17011080),并经医院伦理委员会批准和患者知情同意。第一部分:小剂量阿米替林治疗IBS-D患者的量效关系研究。将118名入组的IBS-D患者随机分为下面4组:(1)常规治疗组(28人):复方嗜酸乳杆菌1g tid;(2)阿米替林(AMT)6.25mg组(29人):口服AMT 6.25mg/每晚;(3)阿米替林(AMT)12.5mg组(32人),口服AMT 12.5mg/每晚;(4)阿米替林(AMT)25mg组(29人),口服AMT 25mg/每晚;疗程均为6周。以治疗6周后IBS症状是否有效缓解(AR)为主要疗效指标,肠易激综合征严重程度量表﹙IBS-SSS﹚评分、肠易激综合征生活质量专用量表(IBS-QOL)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)为次要疗效指标,IBS-SSS、IBS-QOL、PSQI量表在治疗前、治疗后3周和6周进行评定,并记录患者出现的不良反应。第二部分:CYP2C19基因多态性与阿米替林稳态药物浓度及临床疗效的关系。纳入第一部分84名完成6周阿米替林治疗的IBS-D患者,采用高效液相色谱串联质谱法检测服药6周后的阿米替林及去甲阿米替林稳态药物浓度;运用直接测序法分析CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3的SNP基因多态性,根据不同的等位基因组合将患者分为强代谢型(EM)?中间代谢型(IM)和弱代谢(PM)。研究结果第一部分:1.共有111名患者完成6周治疗,(1)常规对照组、AMT 6.25mg组、AMT 12.5mg组、AMT 25mg组的治疗有效率具有显著差异。按PP分析4组有效率分别为29.6%、32.1%、70.0%、76.9%,差异有统计学差异(P<0.001);按ITT分析4组有效率分别为28.6%、31.0%、65.6%、68.9%,差异有统计学差异(P<0.001)。无论是PP分析还是ITT分析,AMT 12.5mg及AMT 25mg组的治疗有效率均显著高AMT 6.25mg组及于常规对照组(P均<0.0083),但AMT12.5mg组及AMT 25mg组的治疗有效率比较则均无显著差异(P>0.05)。2.治疗前,AMT 25mg组、AMT 12.5mg组、AMT 6.25mg组和常规治疗组的IBS-SSS评分、IBS-QOL评分及PSQI评分比较无明显差异(P均>0.05)。治疗6周后,AMT 25mg组及AMT 12.5mg组的IBS-SSS评分、IBS-QOL评分显著优于AMT 6.25mg组及常规对照组(P均<0.0083),但AMT 25mg组与AMT12.5mg组对比无显著差异;AMT 25mg组的PSQI评分显著低于AMT 12.5mg组、AMT 6.25mg组及常规对照组(P均<0.0083)。3.不良反应:常见不良反应包括口干、心悸、晨起乏力、嗜睡及头晕。口干、嗜睡、头晕发生率AMT 25mg组较AMT 12.5mg组、AMT 6.25mg组、常规对照组均显著增高(P均<0.0083)。晨起乏力发生率AMT 25mg组较AMT6.25mg组及常规对照组显著增高(P均<0.0083),与12.5mg组比较无明显差异(P=0.162)。心悸发生率四组比较均无明显差异。第二部分:1.CYP2C19*2及CYP2C19*3的基因型和等位基因分布均符合Hardy-Weinberg平衡。根据CYP2C19基因型分析,有强代谢型(EM)33人(39.3%)、中间代谢型(IM)44人(52.4%)和弱代谢型(PM)7人(8.3%)。2.基因多态性对阿米替林血药浓度的影响:NT稳态药物浓度PM型和IM型显著低于EM型(2.78±1.14 vs 4.70±1.93,P=0.007;3.83±1.54 vs 4.70±1.93,P=0.028),PM型有低于IM型的趋势,但不具有统计学上的差异(2.78±1.14 vs3.83±1.54,P=0.126);NT剂量校正浓度和NT标准化浓度PM型显著低于IM型及EM型(P均<0.05),IM型与EM型比较无明显差异(0.33±0.12 vs 0.38±0.13,P=0.102;0.006±0.0027 vs 0.0071±0.0031,P=0.514)。PM型、IM型及EM型的AMT药物浓度、AMT剂量校正浓度、AMT标准化浓度及AMT+NT总浓度差异均无统计学差异(P均﹥0.05)。4.基因多态性对临床疗效的影响:对于AMT 6.25mg组,PM/IM型的治疗有效率为63.2%,EM型的治疗有效率为77.8%,比较无统计学差异(P=0.670)。AMT 12.5mg组中PM/IM型的治疗有效率为33.3%,高于EM型的22.2%,但两者比较无统计学差异(P=0.681)。AMT 25mg组中PM/IM型的治疗有效率与EM型比较同样无统计学差异(36.4%vs 13.3%,P=0.348)。5.NT稳态药物浓度、NT剂量校正浓度与△IBS-SSS(IBS-SSS前-IBS-SSS后)呈正相关(R2=0.330,P=0.001;R2=0159,P=0.033),而NT标准化浓度与△IBS-SSS无相关性关系(P=0.319);AMT稳态药物浓度、AMT剂量校正浓度、AMT标准化浓度均与△IBS-SSS无关(P均>0.05)。6.多因素logistic回归分析显示,发病时IBS-SSS评分、NT稳态药物浓度是影响阿米替林治疗效果的相关因素。研究结论1.阿米替林25mg及12.5mg的临床疗效优于阿米替林6.25mg,并且阿米替林12.5mg的临床疗效不亚于阿米替林25mg,但不良反应发生率更少;2.去甲阿米替林(NT)药物浓度与阿米替林治疗IBS-D的临床疗效相关,但CYP2C19基因多态性与阿米替林治疗IBS-D的临床疗效无关。