【摘 要】
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全球肥胖的患病率正持续增加,肥胖作为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）等疾病的主要危险因素正威胁着人类的健康。目前,大约有三分之一的育龄妇女受肥胖的影响,且肥胖母亲的后代在成年后易患肥胖及相关代谢疾病。但是,母系肥胖与子代肝癌发生发展之间的关系以及其调控机制尚有待研究。本论文应用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine,DEN）在多代高脂喂养的肥胖母鼠后
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全球肥胖的患病率正持续增加,肥胖作为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）等疾病的主要危险因素正威胁着人类的健康。目前,大约有三分之一的育龄妇女受肥胖的影响,且肥胖母亲的后代在成年后易患肥胖及相关代谢疾病。但是,母系肥胖与子代肝癌发生发展之间的关系以及其调控机制尚有待研究。本论文应用二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine,DEN）在多代高脂喂养的肥胖母鼠后代中诱导HCC,探索母系肥胖与子代肝癌发生发展之间的关系以及其调控机制。实验发现,随着母鼠高脂喂养代数的增加,其后代小鼠患HCC的严重程度逐代加剧。通过对小鼠肝脏肿瘤进行RNA-seq测序发现miR-27a-3p及其靶基因Acsl1和Aldh2的表达量都受母系高脂喂养代数的影响出现传代性变化。在体外实验和裸鼠皮下成瘤实验中,发现高脂生长环境中,下调Acsl1和Aldh2能够协同促进细胞增殖和肿瘤生长。同时,在裸鼠皮下成瘤实验中,向瘤内注射miR-27a-3p激动剂（agomir）,能够通过下调Acsl1和Aldh2而加剧肿瘤生长;相反的,向瘤内注射miR-27a-3p拮抗剂（antagomir）,能够通过上调Acsl1和Aldh2而抑制肿瘤生长。更重要的是,在多代高脂食物喂养下,母鼠血清中miR-27a-3p的水平也随着高脂喂养代数的增加而逐代升高。向孕鼠体内注射miR-27a-3p agomir,发现其子代小鼠包括胎鼠、幼鼠和成年小鼠的肝脏中miR-27a-3p显著性升高,而Acsl1和Aldh2的表达量显著性下调;对这些幼鼠进行DEN刺激,发现孕鼠体内注射miR-27a-3p agomir会加重子代小鼠HCC的发生发展。进一步通过TCGA分析显示,HCC病人中Acsl1和Aldh2显著性下调,且Acsl1和Aldh2的下调以及miR-27a-3p的上调与HCC病人生存率之间存在显著相关性。并且,通过对临床HCC病人肝脏切片进行免疫组化和原位杂交实验,发现在HCC病人脂肪肝和非脂肪肝的肿瘤和非肿瘤组织中,miR-27a-3p与Acsl1或Aldh2的表达量呈负相关。综上所述,本论文表明,在母系肥胖中,miR-27a-3p-Acsl1/Aldh2调控轴可调控代间代谢变化,影响子代肝癌发生发展。
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