性发育异常（Disorders of Sex Development,DSD）是一种罕见的,由先天遗传因素所导致外生殖器或表型和个体遗传的染色体不同的疾病,其发病概率大约为1/4500,异常发育的性腺还会提升病人患恶性肿瘤的风险。该病早期无明显临床症状,多因青春时期出现与同龄人不同的发育差异而就诊。性别发育与分化都受到基因表达的高度有序调控,一直是发育领域的研究重点。其中,性腺母细胞瘤（Gonadoblastoma,GB）是一种因遗传异常导致的先天性肿瘤,该病十分罕见,通常由于患者表型为女但体内含有Y染色体或Y染色体着丝粒衍生物,导致性腺的异常发育,进而恶化成GB。患有GB的患者常常累及双侧性腺,目前GB的主要治疗手段为切除性腺,GB十分容易转移与扩散,早期难以诊断,恶化成为其他恶性风险极高。GB的发病在中国较为罕见,且遗传异质性强,难以对其进行系统研究。全世界范围内的家系报道都不常见,研究者难以获得遗传分析样本,导致GB的发生及遗传的分子机制难以判断,发生机制至今尚不明确。我们的目的有二:一、探究在分子水平可能发生性腺母细胞瘤的原因,为GB与DSD的临床诊断和治疗提供更多潜在位点,对这一类疾病的遗传机制展开研究。二、在生物遗传角度发现可能对性别发育有影响的变异位点及位点相互作用机制。本研究对该家系中共计8位成员使用全外显子测序进行分析,通过与人类基因组测序库中的位点进行比对,查找该家庭中致病的变异基因可能。通过测序及对结果的分析与检测,获得数据总计90.84G,比对出单核苷酸变异位点攻击278,637个,缺失插入变异位点97,903个,拷贝数变异39个。得到结果如下:1.该家庭成员中取样8人,其中7人核型为46,XY,仅有一名男性表型正常,其他成员均出现性腺发育异常,有两名个体出现了性别逆转情况,而女性子女可正常生育。因此我们推断,此家系中遗传疾病为Y染色体伴常染色体遗传。2.发现了之前未被报道过的rs144555782、rs146506266、rs373366563、rs571133376、rs200612540、rs183699266、rs117473658、rs201038046、rs17844259、rs557461469、rs200842328、rs139990144、rs76776064、rs36215251、rs138024406、rs116829295、rs61900347、rs145357990、rs559790208、rs191048510、rs181140249、rs55791176罕见异常SNP变异位点22个,提出PUSL1、AGRN、KLHL24、PCDHA3、GM2A、ATP10B、UIMC1、NHSL1、NXPE1、OR4A15、OR4D10、SYTL2、C11orf54十三个基因可能影响性别发育通路及调控。3.发现了33个有害的In Del变异位点,涉及三个关键基因DCHS1、ZNF860和CCHCR1,涉及多种生物学功能及系统通路。这些基因与通路可能通过共同作用,进而影响性别的发育或肿瘤的发生。4.性别逆转的发生可能与染色体上的结构变异及特定基因的拷贝数变异相关,变形个体中的拷贝数变异量远多于正常个体。我们的研究对性别发育调控网络进行了丰富,发现了新的、未被报道过的罕见突变位点,有助于对该病的形成机制进行进一步的阐明,也为今后的精准医学提供了更多的靶标方向及基因检测方面的诊疗建议。