胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)在生物体内DNA合成中起着重要作用,抑制TS的活性能够使DNA合成受阻,从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。因此,胸苷酸合成酶是肿瘤化学治疗的热门靶点,其抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。本研究的目的是设计和合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂,本文主要进行了以下方面的工作:1利用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对一组五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,得到了良好的CoMFA和CoMSIA模型,为胸苷酸合成酶抑制剂的改进提供了理论依据。2参考文献报导的胸苷酸合酶抑制剂,结合胸苷酸合酶催化反应机理,设计出一系列具有合成可行性的喹唑啉-嘧啶二酮衍生物,组建虚拟化合物数据库,进行分子对接和类药性分析,筛选出可能成为先导物的分子。3对喹唑啉-嘧啶二酮衍生物123进行合成探索,设计其合成路线。以间甲苯胺、尿嘧啶为原料,经羟醛缩合、成盐、水解、缩合、闭环以及氧化开环等7步反应,全合成抑制剂123的重要中间体2-氨基-6-甲基苯甲酸。所合成的化合物通过1HNMR确认,对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。