【摘 要】
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有机小分子与蛋白质和酶等生物大分子相互作用已成为当前化学生学的热点课题和研究前沿,是评估有机小分子生物活性不可或缺的指标,在临床药物学和药物动力学方面具有重要的意义。本论文第一部分研究了6种喹诺酮药物与酪氨酸酶的相互作用,包括抑制酶活性、机理、类型进行了系统分析比较。结果显示诺氟沙星的半抑制浓度为0.30±0.1mM,莫西沙星相较于其他5中喹诺酮药物对酪氨酸酶的抑制作用最佳,其半抑制浓度为0.20
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有机小分子与蛋白质和酶等生物大分子相互作用已成为当前化学生学的热点课题和研究前沿,是评估有机小分子生物活性不可或缺的指标,在临床药物学和药物动力学方面具有重要的意义。本论文第一部分研究了6种喹诺酮药物与酪氨酸酶的相互作用,包括抑制酶活性、机理、类型进行了系统分析比较。结果显示诺氟沙星的半抑制浓度为0.30±0.1mM,莫西沙星相较于其他5中喹诺酮药物对酪氨酸酶的抑制作用最佳,其半抑制浓度为0.207±0.2mM。研究发现诺氟沙星是一种高效的、可逆的、混合竞争型抑制剂。荧光光谱实验和分子对接实验解释了诺氟沙星对酪氨酸酶的抑制作用的分子机制。苹果保鲜实验表明,诺氟沙星能抑制鲜切苹果中PPO和POD活性,从而控制鲜切苹果的褐变。本论文第二部分,本实验室合成的一种4-吲哚基-2-对甲基苯基喹唑啉偶极子4-3ai,为有机小分子,研究它与酪氨酸酶的相互作用,结果表明4-3ai是一种有效的酪氨酸酶混合型激活剂,它对酪氨酸酶酶的半激活质量浓度(EC50)为0.13±0.1mM。荧光实验和分子对接实验表明,4-3ai与酪氨酸酶的作用力为疏水作用。此外,还探究了该喹唑啉化合物与人血清白蛋白HSA的作用机理,荧光淬灭实验表明了4-3ai结合在人血清白蛋白HSA的ⅡA结构域上,喹唑啉化合物4-3ai对人血清白蛋白HSA两者结合形成复合物而导致人血清白蛋白的荧光被淬灭。分子对接模拟实验进一步验证了喹唑啉化合物4-3ai对人血清白蛋白HSA之间相互作用力为氢键和疏水作用力,ANS荧光探针实验验证了分子模拟的结果。本文第三部分,以开然产物为有机小分子探针,研究它与生物大分子-酪氨酸酶的作用,结果表明:柚皮素是一种竞争型酪氨酸酶抑制剂,其对单酚酶、二酚酶均有很好的抑制效果,半抑制浓度(IC50)为1.62±0.01mM。荧光实验和分子模拟实验表明:柚皮素与酪氨酸酶之间耦合的作用力有疏水作用力和氢键。以外,自由基清除实验表明:柚皮素能较好地清除自由基,其中Mg2+对柚皮素清除ABTS自由基有促进作用,而对清除DPPH自由基则没有影响。
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