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目的:1.描述骨髓增生异常综合征患者分子遗传学特征,分析MDS患者造血干细胞移植预后及影响预后的危险因素,探讨FCM-MRD和基因突变在移植后早期预测MDS疾病进展的价值;2.分析伴有U2AF1突变MDS患者的临床特征及生存预后,研究异基因造血干细胞移植对伴有U2AF1突变MDS患者的预后影响。方法:1.回顾性分析2016年6月1日至2019年11月31日于我院确诊及治疗的251例骨髓增生异常综合征(MDS)患者,所有患者初诊均经二代测序技术(NGS)检测分子遗传学改变。第一部分分析115例初诊NGS检测到至少一种基因突变的异基因造血干细胞移植患者。第二部分分析59例U2AF1突变阳性的患者;2.第一部分分析115例患者基因突变分布,疾病临床特征,诊断分型,危险分层,治疗反应,移植方案,移植后流式细胞仪检测的微小残留病灶(FCM-MRD),基因突变清除状态及其对预后的影响;3.第二部分分析59例U2AF1突变阳性患者的临床特征及共突变的关系,分析患者总体预后,接受化疗或allo-HSCT患者的预后,以及影响预后的危险因素。结果:1.115例MDS患者的中位年龄为43(13-64)岁。男性73例(63.5%),女性42 例(36.5%)。患者的疾病分型如下:SLD3 例(2.6%),MLD 19 例(16.5%),RS-MLD 2 例(1.7%),EB-1 34 例(29.6%)和 EB-2 57 例(49.6%)。IPSS-R 细胞遗传学分类为极好/好核型的患者69例(60%),中等核型有35例(30.4%),差/非常差核型有11例(9.6%)。59例(51.3%)患者移植前获得骨髓形态学完全缓解(CR)。U2AF1基因突变阳性率最高,其次是ASXL1、RUNX1、DNMT3 A、NRAS、ETV6、TET2、NPM1和TP53。U2AF1基因突变与ASXL1突变(P=0.01)具有显著相关性。移植后 30 天 FCM-MRD≥0.02%的患者 57 例(高 FCM 组),FCM-MRD<0.02%的患者58例(低FCM组),18例基因突变阳性(阳性MUT),97例基因突变阴性(阴性MUT)。高FCM组患者2年无进展生存率(PFS)显著低于低FCM组(67.5%vs.84.0%,P=0.035),阳性 MUT 组 2 年 PFS 显著低于阴性 MUT 组(51.1%vs.81.2%,P=0.001)。组合以上指标后分为低FCM阳性MUT组(7例),高FCM 阳性MUT组(11例),低FCM阴性MUT组(47例),高FCM阴性MUT组(50例),高FCM阳性MUT组和低FCM阴性MUT组的2年PFS存在显著差异(45.5%vs.90.2%,P<0.001)。单因素分析显示高FCM阳性MUT(HR=9.752;P<0.001)、DNMT3A突变(HR=2.656;P=0.055)、TP53 突变(HR=6.323;P=0.001)和极差/差的 IPSS-R细胞遗传学危险度(HR=3.447;P=0.029)是影响患者PFS的危险因素。多变量分析显示移植后30天高FCM阳性MUT(HR=7.537;P=0.002)是疾病进展的危险因素。2.在251例MDS患者中59例(23.5%)U2AF1突变阳性,其中男性患者(75%vs.25%,P=0.041),IPSS-R 低中危组患者(52%vs.39%,P=0.032),存在+8核型患者(30%vs.19%,P=0.093)的比例高于U2AF1突变阴性组。伴有U2AF1突变的患者ASXL1(P=0.006)和RUNX1(P=0.001)基因突变的阳性率较U2AF1突变阴性患者增高。U2AF1突变位点位于S34的患者50例,R35 2例,Q157 10例,1例为G159插入突变,U2AF1突变的平均等位基因变异频率(VAF)为37.95%(4.6%～49.7%)。U2AF1突变组患者2年总生存率(OS)较阴性组有增高趋势(2年OS:73.1%vs.57.1%,P=0.099),但未达到统计学差异。U2AF1突变阳性患者中化疗组16例,allo-HSCT组36例,allo-HSCT组中位年龄低于化疗组(40岁vs.56岁,P=0.002)。allo-HSCT组1年OS及无进展生存率(PFS)较化疗组显著提高(OS:86.8%vs.68.2%,P=0.004;PFS:84.0%vs.61.4%,P=0.008)。单因素分析显示合并 RUNX1 突变(HR=3.805,P=0.021)是患者治疗后发生疾病进展或死亡的高危因素。移植组中单因素分析显示,合并RUNX1突变、基因突变≥4个与较短的PFS显著相关。结论:1.MDS患者表观遗传相关基因突变阳性率最高,TP53突变与MDS患者allo-HSCT不良预后相关,尤其是较高的疾病进展率;移植后30天高水平的FCM-MRD和持续存在的基因突变,均对MDS患者疾病进展有预测意义;移植后30天同时存在高水平FCM-MRD和基因突变阳性的MDS患者疾病进展的风险显著提高。2.在MDS中U2AF1突变容易与ASXL1和RUNX1突变共同发生。U2AF1突变与MDS患者不良预后无显著相关性。U2AF1突变合并RUNX1突变的患者治疗后疾病进展或死亡的风险显著增加。Allo-HSCT治疗U2AF1突变的MDS患者总体预后良好,合并RUNX1基因突变、携带基因突变≥4个是影响移植预后的危险因素。