研究背景精神分裂症是一组病因未明的复杂的重性精神障碍,临床症状包括幻觉、妄想、言语或行为紊乱,常伴有认知功能障碍等,其中言语性幻听是精神分裂症最常见的核心症状。伴幻听症状精神分裂症约25%对药物治疗不敏感,这严重损害了患者的生活质量甚至导致出现自杀和攻击等暴力行为。关于幻听的发病机制目前尚不清楚。重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)是一项安全、无创的非侵入性物理治疗,通过快速变化的磁场诱导大脑皮质局部区域的电流产生来改变大脑皮层的神经元活动。越来越多的学者关注rTMS治疗幻听,但是由于其治疗的序列参数、靶点定位等不同,报道治疗幻听的临床疗效不确切以及rTMS的作用机制仍不明确。神经影像学及电生理技术的发展,为研究神经精神疾病的发病机制提供了新的手段,基于静息态功能磁共振(resting state functional Magnetic Resonance Imaging,rs-fMRI)数据的全脑功能连接强度(Functional Connectivity Strength,FCS)分析,以及基于静息态脑电(Electroencephalogram,EEG)全脑功能连接分析能有效描述了全脑网络整体属性,揭示脑网络神经机制。研究目的本研究应用静息态fMRI和EEG技术,探究精神分裂症幻听患者的脑网络基础;观察rTMS治疗前后幻听患者的临床疗效,并探索其脑机制。(1)研究一:大量研究已表明幻听与听觉相关的初级皮层及认知控制的额叶皮层密切相关,本研究在此基础上,基于静息态fMRI和EEG数据,采用全脑功能连接分析方法探究幻听的脑网络基础。(2)研究二:应用rTMS治疗幻听,观察其临床疗效,基于rs-fMRI数据,探索rTMS治疗幻听的脑机制。研究方法(1)研究一:分为两个实验部分,实验一采集31例精神分裂症幻听患者、26例非幻听患者及33例健康对照组被试的rs-fMRI数据,实验二采集27例精神分裂症幻听患者、26例非幻听患者及48例健康对照组被试的静息态EEG数据,采用全脑功能连接分析方法,探究幻听的脑网络基础。(2)研究二:基于磁共振成像导航定位系统,采用rTMS的cTBS序列,刺激幻听患者的左侧颞顶联合区,采集16例幻听患者rTMS治疗前后的rs-fMRI数据,研究rTMS治疗幻听的临床疗效及脑网络机制。研究结果(1)研究一:实验一结果显示精神分裂症患者组(未区分幻听与非幻听组)的右侧腹内侧前额叶和小脑FCS值显著低于健康对照组,而左侧颞中回FCS值显著高于健康对照组。幻听组在左侧小脑的FCS值显著高于非幻听组和健康对照组;幻听组在左侧颞顶联合区、中央沟、楔叶及丘脑的FCS值与非幻听组存在显著差异。实验二结果显示精神分裂症患者组(未区分幻听与非幻听组)的左侧额中回-左颞顶联合、左侧额中回-右侧颞顶联合、左侧额中回-右侧后扣带回、左侧颞顶联合-左侧前扣带回、左侧颞顶联合-右侧前扣带回、左侧颞顶联合-右侧额中回、左侧顶下小叶-右侧额中回,以及左侧前扣带回-右侧颞顶联合功能连接值显著低于健康对照组。(2)研究二:经rTMS治疗,幻听组的临床幻听评分及PANSS评分显著降低;全脑功能连接强度分析提示,左侧顶下小叶和楔前叶的FCS值显著增加,左侧小脑的FCS显著减少;种子点—全脑分析发现,左侧顶下小叶与额中回功能连接、楔前叶与后扣带回功能连接显著增加,而左侧小脑与前小脑功能连接显著降低。相关分析显示,基线期的左侧小脑FCS值及治疗前后的FCS差值均与幻听评分、PANSS总分等临床评分显著相关。研究结论(1)研究一:精神分裂症幻听患者存在全脑功能连接异常,主要表现在前额叶、颞顶联合、小脑、左侧颞中回以及扣带回皮层的脑网络连接障碍;幻听组在左侧小脑的功能连接显著高于非幻听组和健康对照组,推测左侧小脑的全脑功能连接损害可能是精神分裂症幻听患者特征性脑网络基础。(2)研究二:左侧颞顶联合区rTMS治疗可显著改善幻听等临床症状,其机制可能与rTMS调节顶下小叶、楔前叶及小脑等全脑功能连接有关。以上研究进一步揭示了精神分裂症幻听的发病机制,并进一步证实了rTMS的cTBS治疗模式的临床疗效,初步阐述了rTMS治疗幻听的脑网络基础,为优化rTMS治疗幻听的新序列及靶点提供了线索和依据。