【摘 要】
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肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球最常见的肝部组织原发性肿瘤,在肝癌的病例中占比高达百分之九十。长久以来,虽然随着科研水平和医学技术的不断发展,肝细胞癌的早期诊断和治疗手段都有了极大的改进和完善,但是肝细胞癌的发病率和死亡率却年年升高,成为了目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一。肿瘤免疫疗法的出现虽然给肝细胞癌的治疗带来一定进展,但其治疗效果并不理想。目前认
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肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球最常见的肝部组织原发性肿瘤,在肝癌的病例中占比高达百分之九十。长久以来,虽然随着科研水平和医学技术的不断发展,肝细胞癌的早期诊断和治疗手段都有了极大的改进和完善,但是肝细胞癌的发病率和死亡率却年年升高,成为了目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一。肿瘤免疫疗法的出现虽然给肝细胞癌的治疗带来一定进展,但其治疗效果并不理想。目前认为,坏死性凋亡（necroptosis）和细胞焦亡（pyroptosis）在肿瘤发生发展中发挥着重要的作用,并对肿瘤的治疗具有巨大的潜在作用。越来越多的研究表明,长链非编码RNA（lnc RNA）与癌症的发生发展密切相关,并可以作为多种肿瘤预后的生物标志物,然而目前关于lnc RNA在肝细胞癌的早期诊断和防治中的功能尚不清晰。本论文利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库中肝细胞癌转录组数据（LIHC数据集）和临床资料,构建了基于11个坏死性凋亡相关基因的预测模型,并在国际癌症基因组联盟（ICGC）数据集中得到很好地验证。采用单因素和多因素Cox回归分析发现该风险评分和临床病理参数相结合时,预测价值非常突出。在ICGC和TCGA数据集中,通过对预后模型风险评分和临床特征分析,发现与肿瘤I-II期相比,肿瘤III-IV期的风险评分要高得多。通过相关性分析发现,该风险评分与RNA干性指数显著正相关,但与基质评分显著负相关。在NCI-60细胞系中,所有坏死性凋亡相关预后基因与化疗药物敏感性密切相关,而且能够预测肝细胞癌的预后、免疫浸润和肿瘤微环境（TME）。本论文还利用单因素和多因素Cox回归分析,在肝细胞癌中筛选出了64个细胞焦亡相关lnc RNA,成功构建了基于6个细胞焦亡相关lnc RNA的肝细胞癌的预后风险模型（AUC=0.787）。通过计算肝细胞癌患者的风险评分,根据中位风险值将患者分为低分险组和高风险组。利用基因集富集（GSEA）分析,发现在高风险组患者中,补体和凝血级联（p＜0.001）、泛素介导的蛋白水解（p＜0.001）、剪接体（p＜0.001）、RNA降解（p＜0.001）、视黄醇代谢（p＜0.001）、卵母细胞减数分裂（p＜0.001）、核苷酸切除修复（p＜0.001）、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢（p＜0.001）等信号通路均显著激活。结合肝细胞癌患者的多种临床特征,本论文进一步证实了6个细胞焦亡相关lnc RNA可以作为独立的预后因素,并能够很好地预测肝细胞癌患者1年、2年和3年的生存期。本论文还分析了高、低风险组患者的免疫浸润、免疫信号通路、免疫检查点蛋白表达等情况,发现低风险组患者对免疫治疗的应答效果更好。本论文分别基于坏死性凋亡相关基因和细胞焦亡相关lnc RNA构建了两种预后风险模型,能够很好地预测肝细胞癌患者的生存期、化疗药物敏感性、免疫浸润等情况,为预测肝细胞癌免疫治疗效果提供新的风险特征,同时也为筛选肝细胞癌患者的预后生物标志物提供了新的视角。
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