实现肿瘤组织的精确识别是药物递送过程中的关键。肿瘤组织的复杂微环境不同于正常生理组织,为肿瘤的生长提供了空间,但同时也为药物递送的设计提供了突破口。本论文从肿瘤微环境入手,以增强药物递送过程中的靶向识别能力为目标,设计了两种可以增强肿瘤治疗的药物递送体系,通过材料性能表征、细胞水平实验、体内动物荷瘤模型治疗实验三个方向对设计的纳米药物进行验证,主要研究内容及取得成果如下:1.p H/MMP-2双重刺激响应的嵌合肽逻辑门设计与肿瘤光疗研究肿瘤微环境的双重刺激响应型嵌合肽被开发用于逻辑门控制的肿瘤靶向识别,以增强光动力疗法。通过固相合成法得到的嵌合肽在亲疏水作用下可以自组装成球形纳米粒子。体外研究表明,带负电荷的嵌合肽对两种典型的肿瘤标志敏感,即肿瘤微酸性和基质金属蛋白酶2(Matrix Metalloproteinase 2,MMP-2)。细胞实验表明,在p H6.5与MMP-2丰富的培养环境中,细胞表现出对嵌合肽纳米粒子的吸收增强。对于SCC-7细胞,当共孵育材料的原卟啉(Protoporphyrin IX,Pp IX)浓度为0.8 mg/L时,光照后不同p H下Pp IX造成的毒性差异达到50%,在p H6.5的条件下,仅有约25%的SCC-7细胞存活。实验结果表明,微酸性和MMP-2的存在都显着提高了细胞损伤的功效。因此,嵌合肽可在肿瘤中经历从负电荷到正电荷的反转,从而加速细胞摄取。即只有在酸性和MMP-2的存在下,嵌合肽的电荷翻转才可以被有效地激活实现增强的细胞内吞,最终达到高度特异性的肿瘤治疗效果。这种基于“AND”逻辑门的嵌合肽药物递送设计在精确肿瘤治疗应用中显示出巨大的潜力。2.p H/凝血酶响应的ZIF-8纳米载体设计与肿瘤化疗研究通过凝血酶切断氧气与营养供应以使肿瘤生长受限已被认为是协同癌症治疗中的一种有吸引力的策略。然而,基于凝血酶进行设计的癌症治疗的体内应用受到凝血酶递送效率的限制。本工作中,通过将凝血酶和前药替拉扎明(Tirapazamine,TPZ)封装在一种具有酸响应的金属有机骨架(Metal-Organic Framework,MOF)——沸石咪唑酯骨架(Zeolitic Imidazolate Framework 8,ZIF-8)纳米颗粒中,制备出一种具有良好的生物相容性、可以选择性降解与释放产物的纳米材料(CTTZ)用于微酸性和凝血酶激活的癌症化疗。体外实验显示CTTZ对肿瘤微环境的酸刺激具有响应性,动物实验结果表明,CTTZ到达肿瘤细胞后受到酸刺激会释放出凝血酶堵塞血管,造成肿瘤乏氧情况的加剧,从而引发了TPZ的活化,TPZ作用于肿瘤细胞抑制肿瘤的生长,增强癌症的化疗,降低全身的毒性。这种通过MOF平台进行包装递送,以酸降解-酶激活响应的方式增强了药物对肿瘤的靶向,实现了以更有效、更安全的方式抑制肿瘤的生长,利用肿瘤微环境的刺激响应结合MOF平台这一策略在肿瘤医学的应用显示出广阔的前景,为药物递送设计的载体选择提供了新的思路。