糖尿病是威胁人类健康的主要疾病，随着我国近年来患者数量的持续增长，疾控的形势非常严峻，因此迫切需要能够控制血糖的有效药物。DPP-Ⅳ抑制剂作为新一代的抗2型糖尿病药物，以其疗效确证、有效控糖，安全性好、利于服用等特点，而迅速成为西方发达国家治疗2型糖尿病的一线用药。然而，我国目前尚没有任何具有自主知识产权的DPP-Ⅳ抑制剂类药物上市。　　 本课题组经过多年的研究，确立了噻吩并嘧啶酮类DPP-Ⅳ抑制剂6，其体外活性明显高于当前的上市药物(IC50(DPP-Ⅳ)=0.33 nM)，但体内药效仅与阿格列汀(IC50(DPP-Ⅳ)=3.4 nM)相当。本课题针对这一体外活性与体内药效的不相关性，针对寻找新型的DPP-Ⅳ抑制剂类候选药物，开展了如下研究:　　 1)确立了化合物6体外药效与体内药效不一致的主要原因:口服生物利用度偏低。研究发现，化合物6存在肝脏代谢不稳定性(％remaining30min=6.6％)，这直接导致了其口服利用度偏低。　　 2)通过结构优化，提升了化合物的代谢稳定性，得到了吡咯并嘧啶类化合物21a(％remaining30min=65％)。　　 3)通过对化合物21a的继续优化，克服了其吸收性质的缺陷(Papp=19.0)，为提升口服生物利用度打下良好基础。　　 4)最终确立了药物候选物21j(BAmale=41％)，其体外，体内药效均优于阿格列汀，在动物水平上初显安全、有效、可控的性状，因此，具有进一步开发的潜力。