【摘 要】
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研究背景辐射诱发的肺损伤（RILI）是胸部癌症放射治疗的常见并发症,对长期生活质量有很大影响,可能导致致命性疾病。然而,RILI确切的分子机制仍然未知,临床上没有有效的治疗方法。GM-CSF是血液系统里最常见的生长因子之一,因其可以刺激骨髓干细胞向成熟粒细胞及单核细胞的分化和增殖,在临床上被广泛应用。最新研究表明,GM-CSF在肺损伤及伤口修复过程中起重要作用。本研究拟通过临床回顾性分析及动物实验
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研究背景辐射诱发的肺损伤（RILI）是胸部癌症放射治疗的常见并发症,对长期生活质量有很大影响,可能导致致命性疾病。然而,RILI确切的分子机制仍然未知,临床上没有有效的治疗方法。GM-CSF是血液系统里最常见的生长因子之一,因其可以刺激骨髓干细胞向成熟粒细胞及单核细胞的分化和增殖,在临床上被广泛应用。最新研究表明,GM-CSF在肺损伤及伤口修复过程中起重要作用。本研究拟通过临床回顾性分析及动物实验明确粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在放射性肺损伤中的作用,并进一步探讨其作用机制研究目的建立并评价小鼠放射性肺损伤动物模型从而为研究放射性肺损伤建立全新模式。利用动物实验,对GM-CSF在放射性肺损伤不同阶段（肺炎及肺纤维化）可能发挥的作用及机制进行探讨。通过收集分析临床资料,进一步探讨GM-CSF治疗在临床中对放射性肺损伤的保护作用。研究方法将野生型C57BL/6小鼠和GM-CSF敲除小鼠共210只,按随机数目表法随机分为6组:（1）野生型C57BL/6小鼠对照组;（2）野生型C57BL/6小鼠单纯照射组;（3）野生型C57BL/6小鼠照射及GM-CSF治疗组;（4）GM-CSF敲除小鼠对照组;（5）GM-CSF敲除小鼠单纯照射组;（6）GM-CSF敲除小鼠照射及GM-CSF治疗组（n=35）。放射性肺损伤由靶向整个胸腔的单次16Gy光子辐射诱导。直线加速器照射小鼠后,于第1、3、6、10、20周将小鼠颈椎脱臼处死,分别取各组小鼠肺组织,于显微镜下观察肺组织病理学变化,胶原纤维沉积情况,并通过碱水解法测定羟脯氨酸含量,用于评估肺组织胶原沉积情况。将收集的肺组织进行性病理组织学及分子生物学检测。通过RT-PCR方法,检测各组肺组织的炎症因子及上皮-间质转化（EMT）、纤维化相关指标表达情况,并进行相对定量分析。并通过免疫印记和免疫组化的方法,检测转录后各组肺组织中EMT、纤维化相关蛋白表达的情况。选择收集山东大学附属千佛山医院2015年5月至2018年1月接受了胸部放射治疗的肺部原发恶性肿瘤或食管原发恶性肿瘤的41例患者（28名男性和13名女性）,其中21例（51.22%）患有肺癌,食道癌组20例（48.78%）。观察咳嗽、发热、呼吸困难、胸痛的症状,肺损伤程度分级变化以及治疗前后的CT影像学改变,将前后数据进行对照,并通过SPSS统计分析其差异。研究结果1.野生型C57BL/6小鼠和GM-CSF敲除小鼠经照射后,肺组织出现渗出期、增生期及纤维化期三个阶段的病理变化。对小鼠肺组织切片置于镜下观察显示,小鼠全胸部照射10周内,肺组织主要表现为肺泡炎即肺泡腔弥漫性充血、肺间质水肿、肺泡壁广泛增厚、多种炎性细胞浸润及肺组织毛细血管扩张等,并且肺泡炎随时间延长程度逐渐加重。肺组织病理切片显示灶状纤维组织增生于10周开始出现,野生小鼠于20周时收集肺组织,切片Masson染色显示20周时纤维化病灶更为明显。2.在GM-CSF缺陷小鼠与野生型小鼠同时期相比,辐射诱导的初始肺部炎症和肺纤维化程度严重得多。在野生型C57BL/6小鼠和GM-CSF缺陷小鼠中,GM-CSF的治疗显著降低了胸部放疗后的基因敲除小鼠模型中的炎症细胞因子的进行性累积,通过抑制上皮间质转化的机制减轻放射性肺损伤。3.通过收集临床患者的数据并进行分析,亦考虑到GM-CSF对患者临床病理特征的总体影响,GM-CSF治疗同样表明具有抗炎作用。研究结论本研究以16Gy的剂量全胸部照射野生型C57BL/6小鼠和GM-CSF敲除小鼠,成功构建放射性肺损伤模型以便进一步深入研究其分子基础及探究其治疗的潜在靶点。基于组织学检查,在放射损伤阶段腹膜内施用GM-CSF不仅显著抑制促纤维化介质,间充质标记物和纤维化标志物表达,而且在辐射诱导的肺损伤后保留上皮标志物表达。GM-CSF通过抑制上皮-间质转化减弱辐射诱导的肺损伤,表明GM-CSF是放射性肺损伤的新型潜在辐射防护剂。
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