一、研究背景心力衰竭(心衰)已经是世界范围内的公共卫生问题。美国目前心衰患者约有500万,每年新增大约50万,在过去的20年心衰患者增加了150%,诊断为心衰的五年内病死率为50%。我国2002年顾东风等统计成人心衰患病率为0.9%,其中男性为0.7%,女性为1.0%,65～74岁年龄组的心衰患病率更是高达1.3%。急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure, ADHF)是已经确立的慢性心力衰竭症状加重或新发的心衰,各种病因所致心脏疾病的终末阶段,是一种以心功能不全,神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂临床综合征。心衰的5年存活率与恶性肿瘤相仿,在美国心脏病学院(America Cardiology College)2003年年会开幕式的SIMONDACK讲座上,Braunwald教授将心衰称作“心脏病最后的大战场”。心衰在人群中高发病率和死亡率,其死亡原因主要为进行性泵功能衰竭和心脏性猝死(Cardiogenic sudden death),因此心衰正在成为21世纪最重要的心血管疾病。目前认为,在心衰的发生、发展过程中,神经-内分泌系统长期过度激活时慢性心衰进行性恶化的一个重要原因。充血性心里衰竭急性发作时,心脏很快启动一系列代偿性机制来维泵血功能,主要表现为交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,一些血管活性物质释放增加。以上只是这些只是心力衰竭的短期代偿,久而久之则造成心力衰竭进行性恶化及心肌重塑的恶性循环。因此,抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活是心衰治疗的关键所在。心率变异性(heart rate variability, HRV)是指逐次心跳间期之间的微小差异,可评价心脏迷走神经和交感神经活动的紧张性、均衡性及其对心血管活动的影响。HRV作为反映心血管系统自主神经活动的非侵入性指标,可对慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)的程度和预后提供预测,也是评价慢性心力衰竭药物干预疗效的重要手段。心率变异性反应了自主神经系统对心脏的控制,心率变异性降低使心力衰竭患者的猝死发生率明显升高。CHF患者HRV下降,自主神经功能受损的可能机制：(1)CHF时存在多种神经内分泌因子激活,主要包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和血管加压素。由于交感神经系统(SNS)张力增高,RAAS被激活,RAAS通过AT1受体的介导进一步促进了交感神经中枢的兴奋和儿茶酚胺的释放,使血中儿茶酚胺浓度增高,从而抑制迷走神经,使HRV降低；(2)RAS激活后通过血管紧张素和醛固酮的作用,使心肌细胞肥大,间质胶原沉淀、增生、纤维化,导致心肌重塑,进一步加重CHF,造成恶性循环；(3)CHF时颈动脉压力反射作用降低,使迷走神经张力不足,进一步使交感神经和迷走神经调节失衡,HRV降低。近20年来,虽然慢性心衰的治疗取得显著的进步,比如ACEI、醛固酮受体拮抗剂及心脏同步化治疗,然而心衰的年病死率仍高达10%。2005年2月和5月,欧洲心脏协会将rhBNP先后列入ADHF和慢性HF诊断治疗指南。脑利钠肽(B-type natriuretic peptide/brain natriuretic peptide, BNP)是由32个氨基酸组成的多肽,是一种主要从心室中分泌的心脏激素,心力衰竭时BNP水平发生明显变化,其在血循环动力容积和压力调节的保护性代偿机制中起重要作用。BNP是一种神经激素,属于利钠肽家族中的一员,其它成员包括A型利钠肽/心房利钠肽(A-type/ atrialnatriuret ic peptide, ANP)、CNP(C-type natriuretic peptide)和urodilatin。它们均拥有一个17氨基酸环的特征性结构。这个氨基酸环在不同的肽类中具有高度的同源性,是与受体结合的关键结构。在HF的神经内分泌变化中,BNP拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缩血管和体液潴留的作用,为HF最初的保护性因素。ANP主要通过快速释放储存的颗粒使分泌增多,一个较小的刺激如由立位变为卧位或运动就能触发其释放到血流中。而BNP只极微量地储存在心肌细胞中,只有在相对较长时间的刺激下,才导致BNP的合成及分泌的增加。因此,BNP比ANP更少受外界因素的影响,其在健康人静脉血中的浓度很低且波动小。这表明BNP相对于ANP来说作为HF的生化指标可能更有优势。重组人脑利钠肽的主要作用是：(1)通过与血管平滑肌和内皮细胞的尿苷酸环化酶偶联的受体结合,促进细胞内的环磷鸟苷(cGMP)的浓度升高和平滑肌细胞的舒张,cGMP作为第二信使也使动脉和静脉扩张。(2)抑制肾素-血管紧张素,醛固酮系统(RAAS)和内皮素-1的分泌,全面拮抗神经内分泌系统过度激活产生的心脏毒性。(3)冻干重组人脑利钠肽可以扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收,提高了肾小球率过滤,增强了钠的排泄,产生明显的利尿作用。(4)抑制转化生长因子诱导的纤维化基因、炎症因子基因的表达上调,并可直接抑制心肌纤维母细胞繁殖分化和胶原合成,从而逆转心室重构进程。新活素是我国自主研发的rhBNP,以基因重组技术制成的冻干粉针剂,具有32个氨基酸,分子量为3464Da,与内源性BNP具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性,因此具有相同的作用机制。二、研究目的本研究分为两个部分,第一部分：通过与治疗急性失代偿性心衰(ADHF)的经典药物硝普钠比较,探讨rhBNP对ADHF患者的疗效。第二部分：目前临床rhBNP对CHF患者HRV影响的研究尚不多见,因此本文通过对60例CHF患者行24h动态心电图检查,以HRV为分析手段,探讨rhBNP对CHF患者自主神经功能的影响。三、研究对象实验一：2008年6月至2009年6月本院的ADHF住院患者60例,男36例,女24例,年龄55-85(平均71.47±7.81)岁。入选标准：NYHA心功能为Ⅲ级～Ⅳ级的ADHF患者,左室舒张末内径(LVDD)≥60mm,左心室射血分数(LVEF)≤50%。排除标准：心源性休克、血容量不足或任何其他临床情况禁忌给予血管扩张剂者；严重肝肾功能不全者；明显瓣膜狭窄者；肥厚型、限制型心肌病；缩窄性心包炎。60例患者都随机分为rhBNP组和硝普钠(SNP)组,两组患者性别、年龄、心功能分级、基础心脏病等比较差异无显著统计学差异(P>0.05)。实验二：2008年6月至2009年6月本院的CHF住院患者60例,男38例,女22例,年龄55-85(平均69.53±7.70)岁。入选标准：NYHA心功能为Ⅱ级～Ⅲ级的CHF患者,左室舒张末内径(LVDD)≥60mm,左心室射血分数(LVEF)≤50%。排除标准：心源性休克、血容量不足或任何其他临床情况禁忌给予血管扩张剂者；严重肝肾功能不全者；明显瓣膜狭窄者；肥厚型、限制型心肌病；缩窄性心包炎。自主神经功能紊乱、室上速和心房颤动者,以及近期内持续服用影响自主神经活性的药物。四、研究方法实验一：记录rhBNP组和硝普钠组患者给药前及用药24h后液体的出入量变化,给药后48h的心功能改善情况,给药前及用药72h后血流动力学参数和神经内分泌激素变化。实验二：本院60例心力衰竭住院患者随机分为对照组和rhBNP组,对照组30例,进行基础抗心衰治疗；rhBNP组30例,在基础抗心衰的治疗上静脉注射重组人脑利钠肽。所有患者治疗前后进行24小时动态心电图检查心率功率谱时域和频域分析。五、统计学分析应用SPSS13.0软件进行统计分析,显著性水平设为0.05(双侧)。计量资料以均数标准差(X±S)表示,计量资料比较采用独立样本t检验,计数资料比较采用Pearson卡方检验,等级资料比较采用秩和检验。六、结果实验一(1)治疗两组液体入量无显著差异(P=0.076),治疗用药24小时后rhBNP组患者的尿量和出入量差值显著多于硝普钠组患者(2)治疗48小时后rhBNP组的心功能改善程度显著优于硝普钠组(P<0.05)(3)用药72h后rhBNP组的LVEF的增加和CVP、BNP水平降低与硝普钠组有显著性差异(P均为0.000)。实验二(1)rhBNP组患者治疗后HRV各指标显著增加(P<0.05)(2)两组患者治疗后HRV各指标的改善程度rhBNP组显著优于对照组(P<0.05)。七、结论1、rhBNP作为新型扩血管药物,可以明显改善近期心功能状态,缓解患者的症状和体征,表现为NYHA分级降低,LVEF升高,尿量增多,同时自身BNP水平和CVP下降,同常规硝普钠抗心衰治疗比,重组人脑利钠肽更为有效。2、本研究表明rhBNP能通过抑制肾素-血管紧张素,醛固酮系统(RAAS)和内皮素-1的分泌,全面拮抗神经内分泌系统过度激活产生的心脏毒性,与传统基础抗心衰药物相比,能使心率变异性在治疗后显著得到改善(P<0.05),使自主神经系统功能得到改善,有利于减少再次住院率和猝死率。