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近年来,手足口病(HFMD)在我国呈持续流行态势,造成巨大的社会负担,成为社会和政府高度关注的公共卫生问题。手足口病主要由肠道病毒71型和柯萨奇病毒(CA16)等病原体引起。其中肠道病毒71型(EV71)感染更加容易导致严重的神经症状和死亡。从目前来看,大流行仍有可能持续。目前对EV71病毒易感性和手足口病疾病严重程度的原因仍然不清楚。 病毒感染宿主几个小时后就开始诱导Ⅰ型干扰素,产生的Ⅰ型干扰素可以抑制病毒的复制,从而很快控制病毒的传播,而防止疾病的发展。然而很多病毒都存在能够抑制Ⅰ型干扰素产生的机制,以此来促进病毒逃逸Ⅰ型干扰素的抗病毒作用并帮助病毒在感染个体体内扩散。王建伟等发现EV71病毒感染人横纹肌肉瘤(RD)细胞后产生的3C蛋白可以阻断TLR3和RIG-Ⅰ的下游信号通路,从而抑制Ⅰ型干扰素的产生。同样发现EV71鼠适应株病毒感染鼠神经细胞细胞Neuron2a和鼠成纤维细胞L929后,虽然可以检测到大量复制的成熟病毒颗粒,但是细胞不会诱导Ⅰ型干扰素的产生;EV71鼠适应株病毒感染树突细胞后尽管不能有效地复制,却能够有效地诱导Ⅰ型干扰素的产生。说明EV71诱导Ⅰ型干扰素的能力与其在细胞中复制能力相关,而机体内先天性免疫细胞可能因为病毒复制能力低感染EV71后会诱导Ⅰ型干扰素,从而帮助机体控制疾病的发生。 最近新加坡的一个研究组发现:Ⅰ型和Ⅱ型干扰素受体基因同时敲除的转基因小鼠对临床分离的EV71病毒具有易感性,所有14日龄的幼鼠感染EV71临床分离株后都产生四肢瘫痪等症状。这一研究结果表明,不仅Ⅰ型干扰素在控制EV71感染中起作用,产生Ⅱ型干扰素的T细胞、NK和NKT细胞等都可能在控制EV71的早期感染中发挥不可或缺的作用。 在EV71小鼠感染模型的研究表明,通过动物模型发现NKT细胞在幼鼠感染中起重要的作用。通过过继转移成年鼠的NKT细胞,小鼠发病率大幅降低,组织内病毒滴度显著下降。另外,巨噬细胞通过TLR3信号通路在NKT细胞活化过程中起重要作用。NKT细胞的活化需要IL-12细胞因子和依赖CD1d递呈的内源性抗原。细胞因子IL-12的产生依赖于TLR3信号通路。结果证明宿主可以通过TLR3信号通路激活NKT细胞来抵抗单链RNA病毒的感染。这些结果提示我们在治疗手足口病时可以考虑通过提高NKT细胞的数量和质量来抵抗病毒的感染。 已有的动物实验说明中和抗体在抵抗病毒感染过程中起到重要的作用,同时流行病学调查也表明随着年龄的增长,中和效价也在增加。这些实验数据证明正是因为成人中较高的中和效价,因而可以抵抗EV71病毒的感染。通过对手足口病患者、无症状的健康儿童和成年人的中和抗体检测发现:80%的手足口病患者在发病后1天中和抗体呈阳性(GMT=24.3),发病后2天中和抗体滴度达到峰值(GMT=79.5),与正常人群相当(GMT=45.2)。这一现象说明除了中和抗体外,细胞免疫反应或许在控制EV71病毒感染过程中发挥重要的作用。已经有文献报道人HLA-A33(classⅠ)和HLA-DR17(classⅡ)与EV71感染密切相关,说明细胞免疫或许在EV71感染中起重要的作用。同时有文章报道,相比较于轻症患者,在伴随有肺水肿的重症EV71患者中抗原特异的Th1细胞因子表达非常低,淋巴细胞增殖反应很低,这些结果暗示:细胞免疫反应同临床重症患者有一定的相关性。因而在开发疫苗和临床试验中要将体液免疫和细胞免疫综合分