位于HIV-1病毒膜上的包被三聚体(envelope trimer;Envtrimer)由三个gp120分子和三个gp41分子通过非共价连接构成。通过gp120与免疫细胞膜上相关受体的相互作用以及由此导致的Envtrimer的一系列构象变化,HIV-1才能完成对细胞的入侵;同时,gp120的构象变化还与病毒的免疫逃避直接相关。对于CD4依赖型HIV-1病毒株,侵染的第一步是gp120与细胞表面受体分子CD4的结合,这一过程导致了gp120上V1/V2区域与核心结构的分离,从而导致了辅助受体结合位点及相关抗体表位的形成和暴露;进一步,gp120与辅助受体CCR5或CXCR4结合使得Env trimer发生进一步构象变化并导致了gp41对细胞膜的穿膜作用。本文将CD4结合前的gp120构象状态定义为unliganded状态,将结合了CD4和辅助受体的gp120状态定义为liganded状态。理解gp120从unliganded到liganded状态的详细转换过程,不仅能够促进人们对HIV-1侵染机制和免疫逃逸机理的理解,同时对抗HIV-1药物以及疫苗研发有重要意义。目前,已被解析的gp120实验结构均处于unliganded或liganded构象状态;但是,单分子荧光共振能量转移实验却表明,除了unliganded与liganded两种主要构象状态外,gp120至少还存在一种中间状态。对于gp120不同构象状态间转换过程的细节信息,目前不清楚。为了深入研究gp120构象转换过程并查明影响构象转换的因素,本文通过同源模建的方法,构建了CD4依赖型HIV-1毒株JR-FL gp 120在unliganded和liganded状态下的单体结构模型,在此基础上使用增强采样技术调和元动力学对gp120的构象转换进行了模拟并构建了自由能图谱和动力学网络。自由能图谱分析结果显示:(1)gp120从unliganded到liganded状态的转换需要跨越高约60 kJ/mol的自由能能垒,而从unliganded到liganded状态却需要跨越约80-120 kJ/mol的自由能能垒,表明unliganded向liganded状态的转换比反向转换更为容易;(2)gp120在两个主要状态间相互转换时,必须经历一个中间状态,且在该中间态中,V1/V2区域已脱离结构核心,但是V3环仍依附于核心的顶部,表明V1/V2相对于结构核心的解离或依附是gp120构象转换的关键;(3)liganded状态包含三个主要子状态,分别位于相互间被低自由能能垒分隔的且具有低自由能水平的三个自由能之中;unliganded状态仅具有一个稳定状态,位于一个具有高自由能水平的自由能井中,表明liganded状态比unliganded状态具更丰富的构象状态、更大的柔性和更高的热稳定性。通过动力学网络模型分析,我们发现,外部结构域在gp120远距离异构信号传递中起到了中枢作用,同时,外部结构域中CD4结合片段自身的构象变化(或扰动)也可能是引起构象转换的因素之一。我们的结果不仅能够从能量学和构象变化的角度解释HIV-1的免疫逃避现象,同时还为抗HIV-1的药物和疫苗研发提供了新思路。我们认为,抗HIV-1药物研发的关键在于发现或设计能够(1)阻止V1/V2相对于结构核心重取向的小分子;(2)阻止外部结构域异构信号传递的小分子。抗HIV-1疫苗研发的关键在于将灭活或人工病毒上的gp120固定于不同的构象状态,对unliganded状态和转换中间态的固定或许是疫苗设计的更有效途径。