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本篇论文主要围绕纤溶酶(原)对肥胖发病过程和肿瘤转移的影响两个方面开展研究。
肥胖可以引发包括糖尿病、高血压在内的多种并发症,严重威胁着人类的健康。肥胖的诱因复杂,最直接的是机体对体重的调节失衡。机体对体重的调节存在着一条反馈回路,包括脂肪储存量的传入信号,中枢调控机制,进食和养分吸收的调节,能量代谢的调节,最终在一定的水平上达到平衡。目前,手术和药物控制是治疗肥胖的主要手段,安全、有效并且不反弹的减肥方法,一直是人们探索的目标。
我们发现降低体内纤溶酶原的活力能有效的改善小鼠的肥胖、糖尿病症状。我们用药理学手段证明,抑制纤溶酶原活力可以使得Lepfin受体缺失的肥胖小鼠(lepr-/-)体重减轻,高血糖症状明显改善。同时通过遗传学的方法证明,敲除纤溶酶原基因的胖鼠(plg-/-lepr-/-)的体重明显降低,日平均饮食量和血糖都趋于正常。通过对下丘脑饮食调节相关基因的表达量分析,发现plg-/-lepr-/-鼠促进饮食相关基因npy和agrp的表达量显著低于lepr-/-鼠,抑制饮食相关基因pomc的表达量则明显比较高。在蛋白表达水平上,具有促进饮食功能的AgRP的表达高于lepr-/-鼠,而起抑制饮食作用的Nesfatin-1的表达量就低于lepr-/-鼠。我们可以得到这样的假设,降低肥胖小鼠纤溶酶原的活性,影响了神经系统饮食控制中枢的平衡,使得胖鼠强烈的食欲得到缓解,饮食量下降,导致体重的下降,与肥胖相关的病症得到改善。
我们证明了,体内纤溶系统的作用与肥胖发病过程相关,抑制纤溶系统的活性可以有效的抑制胖鼠体重的增长,改善高血糖症状。这给我们提供了一条新的治疗肥胖和糖尿病的途径。
肿瘤是机体正常细胞累积突变而产生的,能够不断增殖且没有接触抑制现象。肿瘤的发生涉及多个基因,病因复杂。过去的50年中,人类征服肿瘤的斗争一直在持续。随着现代科技的进步,对肿瘤细胞的遗传学、生物化学和功能变化有了越来越深入的了解。目前,手术切除、放/化疗依然是肿瘤治疗的主要手段。肿瘤治疗的进展依赖于对肿瘤认识的加深以及新疗法的出现。我们在这些方面作了一些初步探索,发现血浆中含量丰富的纤溶酶原水平的降低能够延长低转移性肿瘤荷瘤小鼠的存活时间。
我们利用纤溶酶原基因敲除小鼠来研究血浆纤溶酶原活力对荷瘤鼠存活时间的影响。分别在代表三种血浆纤溶酶原水平的(plg+/+,plg+/-,plg-/-)小鼠皮下接种肿瘤。我们发现,在低转移性肿瘤中,plg+/-和plg-/-荷瘤鼠的存活时间显著长于plg+/+鼠。血液学检查发现荷瘤鼠伴有严重的贫血、血小板减少、脾脏肿大等现象,荷瘤鼠尸检发现肺和肝的转移灶极少。这些结果暗示荷瘤鼠死于肿瘤所致的严重的贫血。在高转移性肿瘤模型中,plg-/-鼠的存活时间显著长于plg+/+和plg+/-鼠。通过尸检发现肺和肝有明显的转移灶,暗示荷瘤鼠死于转移所致的器官衰竭。
通过这个实验我们揭示了在转移性低的肿瘤模型中,降低宿主的纤溶酶原活力能有效的改善肿瘤所导致的一系列血液学参数的改变,从而有效的延长存活时间。这为低转移性肿瘤治疗提供了一个除手术之外的替代的可能方案。