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乳腺癌是女性最常见的癌症之一,大约占女性所有癌症新诊断的30%。近年来,乳腺癌的发病越来越年轻化,严重威胁了女性的生命和健康,是女性癌症死亡的主要原因。乳腺癌是一种由多种因素引起的复杂疾病,不仅与基因组的突变有关,而且与表观遗传修饰的改变也密切相关。DNA甲基化和组蛋白修饰已被表明在乳腺癌的发生与发展中发挥着重要作用。研究DNA甲基化和组蛋白修饰对乳腺癌中相关基因的调控作用,可能为乳腺癌提供新的治疗策略。因此,本论文系统而全面地研究了乳腺癌中DNA甲基化修饰和各种组蛋白修饰的异常改变,以及他们对乳腺癌中相关基因的调控作用。论文的主要研究内容包括以下几点:1.利用Illumina Infinium HumanMethylation450K微阵列数据,分析了人类乳腺癌组织与正常乳腺组织之间的差异DNA甲基化,识别了乳腺癌组织中的高甲基化和低甲基化CpG位点,研究了乳腺癌组织中基因组不同功能区域的DNA甲基化修饰模式。结果表明,相比于正常乳腺组织,在乳腺癌组织中基因Body区域DNA甲基化修饰发生了明显的改变,而3’UTR是偏低甲基化的。不仅如此,乳腺癌组织中CpG岛主要被高甲基化,其侧翼Shores和Shelves区域是低甲基化的。更重要的是,与正常组织相比,在乳腺癌组织中增强子主要被低甲基化。2.研究了乳腺癌组织中上调基因（adjusted p<0.01且log2（FoldChange）>1）和下调基因（adjusted p<0.01且log2（FoldChange）<-1）的表达与基因组各个功能区域DNA甲基化修饰的关系。结果表明,CpG岛的高甲基化修饰与乳腺癌组织中下调基因的表达有关,可能是导致抑癌基因表达水平降低的重要因素。增强子区域的低甲基化修饰与上调基因的表达有关,可能会促进致癌基因的表达。研究发现,与乳腺致癌基因（如ESR1和ERBB2）表达水平升高密切相关的增强子区域关键低甲基化位点,以及与抑癌基因（如,FBLN2、CEBPA和FAT4）表达水平降低有关的CpG岛关键高甲基化位点。这些关键位点的发现可能对于乳腺癌的临床应用具有潜在的价值。3.不仅DNA甲基化修饰,组蛋白修饰也在乳腺癌中发挥着重要作用。利用人类乳腺癌细胞MCF-7和人类正常乳腺上皮细胞（HMEC）共有的11种组蛋白修饰ChIP-Seq数据,分析了基因组转录起始位点侧翼11种组蛋白修饰在两类细胞的信号分布。结果表明,相比于正常乳腺细胞,乳腺癌细胞中H3K79me2在转录起始位点下游的修饰水平是明显增加的,而H3K27ac和H3K4me1在转录起始位点上游和下游各5 kb的区域内的修饰水平显著升高。通过Spearman相关性函数,研究了组蛋白修饰与乳腺癌细胞中上调和下调基因表达的相关性,发现了H3K79me2在转录起始位点下游与基因表达的正相关性较强,而H3K27ac和H3K4me1则在转录起始位点附近与基因表达的正相关性较强。此外,基于转录起始位点侧翼组蛋白修饰在MCF-7与HMEC之间的信号差异,通过随机森林方法预测了乳腺癌细胞中的上调基因和下调基因,并且分析了每种组蛋白修饰对乳腺癌细胞中上调和下调基因表达改变的重要性。研究表明,H3K79me2、H3K27ac和H3K4me1对乳腺癌细胞中上调和下调基因具有较强的预测能力（AUCs>0.95）。特别是,H3K79me2在转录起始位点下游的修饰信号对乳腺癌细胞中上调和下调基因的表达具有较强的影响。H3K79me2可能是乳腺癌发生过程中一种关键的组蛋白修饰。这些研究将有助于更好地理解乳腺癌的表观遗传机制。