论文部分内容阅读
目的:近十几年来,欧美国家小细胞肺癌（SCLC）的发病率及在肺癌中所占比例在逐渐降低[1,2],而我国SCLC的发病率及在肺癌中的占比却在逐渐增加[2-4]。SCLC恶性度高,近30年来治疗并无明显进展[5]。正常人体免疫系统通过免疫检查点（PD-1和CTLA-4等）的调控,在控制消灭疾病的同时能够保护人体正常组织不受损伤。但在肿瘤患者中,肿瘤免疫微环境的改变可诱导肿瘤细胞表面表达PD-L1配体,通过与活化T细胞表面的PD-1受体结合,启动机体免疫刹车功能,解除了机体的免疫反应。本研究的目的是探讨免疫检查点蛋白等在SCLC肿瘤免疫微环境中的表达及与患者预后的关系。方法:本研究回顾性收集了接受根治性手术切除、经术后病理证实为SCLC患者的肿瘤蜡块组织及临床病例资料。制作SCLC肿瘤组织微阵列芯片。染色指标包括:PD-1,PD-L1,CTLA-4,CD8,FoxP3,TGF-β1等。最后结合患者临床和生存资料进行生存分析。临床数据生存分析采用SPSS 24.0统计学软件。结果:1、SCLC患者肿瘤微环境中,肿瘤浸润淋巴细胞阳性患者生存时间显著优于阴性患者。将染色中淋巴细胞膜表面CD8阳性或FoxP3阳性定义为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）阳性。TILs阳性和阴性组患者的1年OS、PFS、LRFS分别为:79.6%vs.50%（P=0.037）、64%vs.43.8%（P=0.079）、71.5%vs.50%（P=0.070）。2、SCLC患者肿瘤微环境中,肿瘤细胞膜和免疫细胞膜表面PD-L1的表达与预后呈正相关。结果显示:PD-L1的表达率、表达位置与患者预后存在明显差异。37例（49.3%）患者肿瘤细胞膜和免疫细胞膜表面PD-L1均阳性,阳性组和阴性组患者1年OS、PFS、LRFS分别为:80.8%vs.62.3%（P=0.054）、64%vs.49.6%（P=0.077）、78.1%vs.51.7%（P=0.035）。3、SCLC免疫检查点蛋白的表达与患者预后呈正相关。将免疫检查点蛋白阳性定义为:PD-L1阳性（CPS评分）或CTLA-4阳性;免疫检查点蛋白阴性定义为:PD-L1阴性（CPS评分）和CTLA-4阴性。结果显示:免疫检查点蛋白阳性组和阴性组患者的1年OS、PFS、LRFS分别为:80.6%vs.50.8%（P=0.010）、63.3%vs.39%（P=0.053）、74.2%vs.42.9%（P=0.017）。4、成纤维细胞膜上TGF-β1表达与SCLC患者预后的关系。根据结果将患者分为两组:TGF-β1高表达组和TGF-β1低表达组。高表达组和低表达组患者的1年OS、PFS、LRFS分别为:79.4%vs.61.3%（P=0.004）、76.2%vs.35.4%（P=0.002）、78.6%vs.48.4%（P=0.004）。5、SCLC免疫检查点蛋白阳性患者中,成纤维细胞上TGF-β1高表达者预后更好。免疫检查点蛋白阳性组中,成纤维细胞膜表面TGF-β1高表达组和低表达组患者的1年OS、PFS、LRFS分别为:84.8%vs.61.4%（P=0.001）、80.2%vs.22.5%（P=0.000）、84.8%vs.22.5%（P=0.000）,有显著统计学差异。结论:SCLC患者肿瘤基质中成纤维细胞膜表面TGF-β1的表达水平可以作为预测患者预后的独立生物标记物,并且这可能与肿瘤微环境中的免疫应答反应有关。但仍需基础实验及大样本手术标本进一步探究。