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NK细胞属于固有免疫的主要效应细胞。NK细胞能够清除肿瘤细胞以及病毒感染的细胞，这主要归功于它两个重要的效应功能:细胞毒作用和细胞因子分泌功能。NK细胞除了细胞毒作用外，还能产生多种细胞因子，其中最为重要的是IFN-γ。IFN-γ通过调节其它免疫细胞的活化在免疫应答中发挥着作用。研究表明，NK细胞通过分泌IFN-γ在抵抗病原体感染过程中具有重要的生理作用。 NK细胞的活化受到一系列表达在其表面的活化性受体和抑制性受体的紧密调控。NK细胞表面的活化型受体包括NKG2D、2B4、NKP30、NKP44和NKP46等。NK细胞表面也表达多种抑制性受体，通过识别它们的配体主要组织相容性复合体Ⅰ类(MHCⅠ)分子，从而保护宿主自身免受NK细胞的攻击。NK细胞还表达非MHCⅠ类分子抑制性受体，但它们的功能尚未阐明。 TIGIT是最近定义的一个表达在NK细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞和活化的CD8+T细胞上的抑制性受体，属于非MHCⅠ类分子抑制性受体。TIGIT在它的胞内段含有一个ITT-like磷酸化结构域和一个抑制性基序ITIM。PVR（或称CD155）被证实是一个TIGIT高亲和力的配体。PVR主要表达在DCs、成纤维细胞、内皮细胞以及一些肿瘤细胞表面。此外，TIGIT还有一个亲和力较弱的配体PVRL2(Nectin2或CD112)。TIGIT/PVR信号能够下调人和小鼠NK细胞的细胞毒作用。我们前期研究发现，TIGIT通过与接头分子Grb2相互作用，招募磷酸酶SHIP1，下调了NK细胞的细胞毒作用。但是对于TIGIT是否能够调控NK细胞细胞因子的产生尚不清楚。 我们对TIGIT是否调控NK细胞IFN-γ的产生进行了探索。首先发现TIGIT/PVR结合抑制了YTS细胞IFN-γ的产生。为了进一步确定TIGIT的这种功能是生理性的，我们制备了NK细胞特异性敲除的TIGIT条件性基因敲除小鼠，发现TIGIT缺失能够明显上调IFN-γ的产生。同时，我们还制备了NK细胞和T细胞上特异性高表达的TIGIT转基因小鼠，从转基因小鼠中分离的NK细胞也较野生型NK细胞分泌更少的IFN-γ。通过使用NF-κB的抑制剂，我们证实TIGIT/PVR信号能够抑制NF-κB通路的活化从而抑制IFN-γ的产生。为了进一步阐述TIGIT抑制NK细胞分泌细胞因子的机制，我们采用TIGIT的胞内段作为诱饵，利用酵母双杂交系统筛选了脾脏细胞表达文库，鉴定了β-arrestin2为TIGIT的相互作用蛋白。TIGIT/PVR信号启动TIGIT胞内段的磷酸化，继而促进了TIGIT对接头分子β-arrestin2的招募，并且是通过ITT-like磷酸化结构域发挥募集作用的。我们还发现，β-arrestin2促进了TIGIT招募磷酸酶SHIP1，招募的磷酸酶SHIP1结合到TRAF6分子，从而阻断了TRAF6的自泛素化，进而阻断NF-κB的活化，最终抑制NK细胞IFN-γ的产生。综上所述，我们揭示了TIGIT通过招募接头分子β-arrestin2抑制了NF-κB通路的活化，从而抑制NK细胞细胞因子的产生，阐明了抑制性受体发挥抑制性作用的分子机制。该研究为固有免疫细胞的效应功能的平衡调控提供了重要的理论基础和实验依据。