松节油是我国重要的天然植物精油,年产量约为10万吨,但我国松节油的深加工利用率不足。以松节油为原料开发具有生物活性的松节油衍生物,是提高松节油深加工利用率的有效途径之一。本文以松节油的主要成分之一(-)-β-蒎烯为原料,开展了新型(-)-β-蒎烯衍生物的合成、生物活性和构效关系的研究,旨在获得具有良好生物活性的先导化合物用于(-)-β-蒎烯衍生物的分子结构设计,并探讨衍生物结构与生物活性之间的关系,以期为具有生物活性的(-)-β-蒎烯衍生物的开发提供一定的理论指导。以(-)-β-蒎烯为原料,设计合成了64个新型(-)-β-蒎烯衍生物,具体包括:25个(+)-诺蒎酮-3-氰基吡啶衍生物(化合物2a~2y)、13个羧酸桃金娘烷酯(化合物3a~3m)、11个N-芳基-桃金娘烷酰胺(化合物4a~4k)、4个N-(4-芳基噻唑-2-基)-桃金娘烷酰胺(化合物4l~4o)、7个N-芳基-N’-桃金娘烷酰基硫脲(化合物5a~5g)和4个的N-(4-芳基噻唑-2-基)-N’-桃金娘烷酰基硫脲(化合物5h~5k)。采用红外光谱(FT-IR)、氢核磁共振(1H NMR)、碳核磁共振(13C NMR)和电喷雾质谱(ESI-MS)对合成的(-)-β-蒎烯衍生物进行了结构表征。测试了(-)-β-蒎烯衍生物对大肠埃希氏杆菌Escherichia coli、肺炎克雷伯氏菌Klebsiella pneumoniae、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis和白色念珠球菌Candida albicans的抑菌活性。结果表明(+)-诺蒎酮-3-氰基吡啶衍生物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度(MICs)在15.6~125 mg/L范围之内。(+)-诺蒎酮-3-氰基吡啶衍生物、N-芳基-桃金娘烷酰胺、N-(4-芳基噻唑-2-基)-桃金娘烷酰胺、N-芳基-N’-桃金娘烷酰基硫脲和N-(4-芳基噻唑-2-基)-N’-桃金娘烷酰基硫脲对白色念珠球菌的MICs在0.49~125 mg/L范围之内,其中化合物5i对白色念珠球菌的MIC为0.49 mg/L,小于阳性对照利福平,表现出良好的抑菌活性,有望作为先导化合物用于具有抑制真菌活性的(-)-β-蒎烯衍生物的分子结构设计。测试了(-)-β-蒎烯衍生物对人肺癌细胞A549、人胃癌细胞MKN45、人乳腺癌细胞MCF7和人结肠癌细胞SW1116的体外抗肿瘤活性。结果表明化合物2t、4c、4e、4h、5b、5c和5e表现出良好的体外抗肿瘤活性,其中化合物2t对A549的IC50(23.78μmol/L),化合物5b对mcf7的ic50(55.24μmol/l)以及化合物4c、4e和4h对sw1116的ic50(分别为33.46、36.40和32.85μmol/l)与阳性对照达沙替尼相当。此外,化合物2t、4c、4e、4h、5c和5e对mcf7的ic50(分别为53.87、39.45、22.98、20.82、54.62和46.71μmol/l)均小于达沙替尼,显示出较好的体外抗肿瘤活性。这些化合物有望作为先导化合物用于具有抗肿瘤活性的(-)-β-蒎烯衍生物的分子结构设计。测试了(-)-β-蒎烯衍生物对小菜蛾plutellaxylostella、粘虫mythimnaseparata、苜蓿蚜虫aphiscraccivora和芹菜蚜虫semiaphisheraclei的杀虫活性。结果表明部分受试化合物表现出良好的杀虫活性。当受试化合物的浓度为1000mg/l时,化合物2i对小菜蛾的校正致死率为60.00%,化合物2h对苜蓿蚜虫的校正致死率为68.24%,化合物5f对粘虫的校正致死率可达84.00%,化合物3m、5a和5d对芹菜蚜虫的校正致死率分别为87.50%、87.50%和91.67%。此外,化合物4c、4e、4f、4h、4j和4m对芹菜蚜虫的校正致死率均为100.00%,与阳性对照氯虫苯甲酰胺相当,表现出较强的杀芹菜蚜虫活性。这些具有良好杀虫活性的(-)-β-蒎烯衍生物有望作为先导化合物用于具有杀虫活性的(-)-β-蒎烯衍生物的分子结构设计。综合分析不同基团对(-)-β-蒎烯衍生物生物活性的影响,初步获得了(-)-β-蒎烯衍生物结构与活性之间的关系:1、对于(+)-诺蒎酮-3-氰基吡啶衍生物而言,吡啶杂环的引入赋予衍生物抑制白色念珠球菌活性、抗肿瘤活性和杀虫活性,而且卤素取代基的引入进一步增强了该系列衍生物的生物活性。2、对于酰胺系列衍生物而言,酰胺基团的存在使该系列衍生物体现出抑制白色念珠球菌活性、抗肿瘤活性和杀虫活性。噻唑环的引入有助于进一步增强该系列衍生物的抑制白色念珠球菌活性和杀芹菜蚜虫活性。此外,在苯环引入供电子基有利于增强该系列衍生物的抑制白色念珠球菌活性,在苯环引入吸电子基和卤素有利于增强该系列衍生物的抗肿瘤活性和杀虫活性。3、酰基硫脲基团的存在使酰基硫脲衍生物表现出抑制白色念珠球菌活性、抗肿瘤活性和杀虫活性,同时噻唑环的引入可进一步增强该系列衍生物的抑制白色念珠球菌活性。在苯环上上引入供电子基或含氟取代基不仅可以提高此类衍生物的抑制白色念珠球菌活性,而且有利于增强它们的抗肿瘤活性和杀芹菜蚜虫活性。通过启发式回归方法研究了(-)-β-蒎烯衍生物的结构与抑制白色念珠球菌活性之间的定量构效关系,结果表明在衍生物的分子结构中引入更多的硫原子,降低衍生物分子的带负电荷表面的加权值占分子总体表面的比值,同时增加衍生物分子带负电荷表面含有的总电荷数、原子最大净电荷数和碳原子最小亲电反应指数有利于提高衍生物的抑制白色念珠球菌活性。该研究结果可为具有抑制白色念珠球菌活性的(-)-β-蒎烯衍生物的分子结构设计提供一定的理论指导。