【摘 要】
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在全球范围内,恶性肿瘤是导致人类死亡的最主要原因之一,而且近年来,肿瘤发病率呈逐年上升趋势。尽管目前肿瘤治疗的方式很多,包括近年来用于临床的分子靶向治疗和免疫治疗,但仍无法达到靶向性地治疗肿瘤局部而不损伤正常组织结构的效果。声动力疗法(Sonodynamic Therapy,SDT)作为近30年来发展起来的新型靶向治疗肿瘤的方法,具有穿透力强、成本低、治疗精准和损伤轻微等优点。在包括肝癌、鼻咽癌、
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在全球范围内,恶性肿瘤是导致人类死亡的最主要原因之一,而且近年来,肿瘤发病率呈逐年上升趋势。尽管目前肿瘤治疗的方式很多,包括近年来用于临床的分子靶向治疗和免疫治疗,但仍无法达到靶向性地治疗肿瘤局部而不损伤正常组织结构的效果。声动力疗法(Sonodynamic Therapy,SDT)作为近30年来发展起来的新型靶向治疗肿瘤的方法,具有穿透力强、成本低、治疗精准和损伤轻微等优点。在包括肝癌、鼻咽癌、乳腺癌、舌癌、胶质瘤、胃癌等多种肿瘤研究中SDT均显示出明显抑制肿瘤细胞生长的作用。基于SDT的优势,研究者们开发了多种新型的声敏剂以提高SDT疗效并减轻药物对其他组织的影响。然而至今为止,超声空化激活声敏剂的机制仍未达成共识,这在很大程度上限制了声敏剂的进一步开发以及SDT治疗方案的优化。本文以人结肠腺癌细胞SW1116为体外实验的对象,首先研究了两种卟啉类声敏剂——原卟啉IX(Protoporphyrin IX,Pp IX)和血卟啉单甲醚(Hematoporphyrin Monomethyl Ether,HMME)介导的声动力疗法对SW1116细胞的生长抑制作用。通过引入协同增益比例(Synergetic Gain Ratio,SGR)对声动力的有效性进行分析,研究了不同强度和不同药物浓度下声动力体外抑制肿瘤细胞生长的性能。结果显示:Pp IX和HMME介导的声动力组在体外实验中表现出类似的强度和浓度的依赖关系,然而HMME组的SGR和细胞损伤率都略优于Pp IX组;单纯超声作用下细胞存活率在超声平均强度大于1.5 W/cm2后发生明显改变而SGR变化的阈值为2.0 W/cm2,在3.0~3.5 W/cm2的超声辐照下SGR达到最高水平。在Pp IX溶液超声降解现象的研究中发现,Pp IX的降解率与声动力的活性是相关的,此时Pp IX的首要超声降解机制为空化泡内部水蒸汽裂解所产生的自由基在气-液界面处对Pp IX分子进行氧化。其次,针对体外声动力实验中广泛存在的声场不均匀问题,使用振幅调控技术设计了具有匀强近场声压分布的PBγ型换能器,并将其应用于声动力实验研究中。计算结果显示,PBγ型换能器能够在高频大尺寸换能器所辐射的近场区域形成具有大尺寸的圆柱形均匀声压区,在该区域内声压幅值的波动不超过10%。随着阶数γ的增加,可以得到更宽的均匀声压区,但是均匀声压区的轴向长度会随之缩短。以1-3压电复合材料为驱动材料,制备并测试了频率为1 MHz、直径为50 mm的PB2和PB3型10阵元超声换能器环阵,并将其用于体外HMME介导的声动力实验中,在超声单独作用损伤率较低的超声条件下获得了与声敏剂更高的协同增益效果。再次,研制了可以在弱空化强度下被激活的新型卟啉衍生物类声敏剂DP-DEEB,并对其声动力活性与空化泡尺寸的关系进行研究。研究结果显示,溶液中能够激活DP-DEEB的空化泡所需要的生长周期较短,而在溶液中没有DP-DEEB时,空化泡需要经历较长的生长周期方能对SW1116细胞造成损伤;这说明在超声的驱动下,能够将DP-DEEB分子激活的空化泡在尺寸上应小于单纯超声组中对肿瘤细胞造成损伤的空化泡。在同等超声条件下,未能检测出羟基等自由基的存在,表明在DP-DEEB介导的体外声动力实验中,发挥主要作用的空化泡尺寸较小,无法裂解水蒸汽并产生包括羟自由基在内的强氧化性自由基。对不同尺寸空化泡反应温度的计算结果显示,在本研究中使用的超声辐照条件下,亚微米尺寸的空化泡可以使DP-DEEB分子中卟啉环支链上的醚基发生过氧化反应。与Pp IX相比,DP-DEEB卟啉环支链上含有热稳定性相对较差的基团,在弱空化强度下,虽然没有大量羟自由基等强氧化剂的产生,但这些基团仍然以可观的速度转化为有机过氧基。在达到相同的声致细胞损伤率时,DP-DEEB声动力组的脂质过氧化水平显著地高于单纯超声组。基于以上实验结果,提出DP-DEEB介导的声动力疗法在弱空化下声致肿瘤细胞损伤的机制:在同样强度的超声辐照下,较小尺寸的空化泡就可以使DP-DEEB分子发生氧化,生成有机过氧基,进而对肿瘤细胞造成氧化损伤;而随着超声的持续作用,空化泡逐渐生长变大,大尺寸的空化泡在超声的驱动下能够对细胞造成机械性损伤。
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