细胞特异的重要转录因子能够通过特殊的基因调控网络在建立和维持细胞特性上发挥重要作用。同一个转录因子在不同的发育阶段和细胞类型中可能发挥不同的作用，然而它们是如何调控谱系特异性的发育网络的至今尚有许多不明之处。SOX2正是这样一个对胚胎干细胞和神经祖细胞以及其他多种干细胞的命运决定至关重要的先驱转录因子。但是，关于SOX2如何在处于不同发育状态的干细胞中发挥功能的问题尚无明确的答案。目前对于SOX2的了解大多来自于对模式动物发育过程和小鼠细胞的研究，相对于Sox2在小鼠胚胎干细胞(mouseembryonic stem cells，mESCs)和小鼠神经祖细胞(mouse neural progenitorcells，mNPCs)中的研究，SOX2在人胚胎干细胞(human embryonic stem cells，hESCs)和神经祖细胞(human neural progenitor cells，hNPCs)中的功能和机制的研究甚少。尽管SOX2对于自我更新的重要性是不争的事实，但是SOX2缺失后对于分化的影响却存在争议。SOX2是如何在hESCs和hNPCs这两种相差甚大但是又具有发育相关性的干/祖细胞类型中发挥细胞特异的功能的，SOX2如此多样性功能背后的蛋白相互作用全貌以及SOX2的直接下游调控网络是什么，这些问题都亟待回答。了解SOX2的功能和机制对于我们充分利用hESCs和hNPCs的潜能有着重要的意义。　　本课题中，我们通过ChIP-seq，RNA-seq和蛋白质谱的方法，全面比较了SOX2在hESCs和hNPCs中的全基因组结合位点，转录调控网络和相互作用蛋白组，并结合实验证据对hESCs向神经分化的多个阶段中SOX2的功能进行了剖析。我们发现SOX2通过调控细胞特异和发育阶段特异的转录网络来发挥不同的功能。进一步的实验表明，SOX2能够调控重要的信号通路并参与染色质调控来维持自我更新和促进神经分化。SOX2在hESCs中直接结合并正向调控与维持自我更新相关的基因，包括Wnt信号通路的抑制剂SFRP2，同时SOX2又能够与组蛋白异型H2A.Z相互作用，进而与PRC2共同沉默发育相关基因的表达，包括Wnt信号通路的运输蛋白WLS，两相结合从而在hESCs中抑制经典Wnt信号通路从而抑制非神经谱系发育。同时，SOX2在hESCs中预先结合一群促神经基因，包括Notch信号通路的成员，在hESCs接受神经分化信号时激活这些基因的表达促进神经分化的进行。在hNPCs阶段，SOX2能够正向调控FGF信号通路和Notch信号通路这两条重要的维持NPCs自我更新的通路。最后，在hNPCs向神经元分化时，SOX2也通过抑制经典Wnt信号通路来调节神经元分化。　　综上所述，本课题的研究为进一步研究组织特异性转录因子如何在不同细胞中发挥细胞特异性的功能来实现细胞命运决定提供了重要线索。SOX2在干细胞全能性，神经分化各个阶段以及人类疾病中具有广泛的功能，本课题研究所产生的丰富信息将大大促进揭示SOX2这一重要转录因子的多样性功能。