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本论文分别对抗高血压原料药阿齐沙坦和阿齐沙坦酯钾盐(阿齐沙坦前药)的合成工艺进行了研究。第一部分:阿齐沙坦的合成工艺研究首先从现有的合成路线中筛选出较优的路线,即以3-硝基邻苯二甲酸作为起始物料,经酯化、酰化、叠氮化、Curtius重排、缩合、脱保护、还原、成咪唑环、偕胺肟化、环合、水解得到阿齐沙坦,然后对该路线的每一步的反应条件以及后处理进行优化。Curtius反应取消酰基叠氮化合物的干燥,采用甲苯溶解洗涤除水,避免了酰基叠氮化合物干燥带来的安全风险,有效地控制了杂质2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的生成,取消了过柱步骤,收率由57%提升至90%。缩合反应取消了过柱步骤,收率由85%提升至98%。脱保护反应溶剂采用甲醇替代乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。还原反应溶剂采用乙醇替代甲醇和THF的混合溶剂,采用氢氧化铁替代三氯化铁,降低了该步反应的安全风险,精制采用甲醇替代异丙醚,取消过柱步骤,收率由64%提升至80%。成咪唑环反应后处理采用甲醇的稀氢氧化钠溶液搅洗,替代乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂结晶,产物纯度在99.8%以上。偕胺肟化反应温度由85-90℃优化为75±1℃,产物纯度由87%提升至98%以上。环合反应溶剂采用甲苯替代THF,精制采用乙醇替代环己烷和二氯甲烷,收率由68%提升至82%,产物纯度由96%提升至99.61%。水解反应后处理酸化pH值由2-3优化为3-3.5,酸化温度由10-15℃优化为0-5℃,较好地控制了水解杂质的产生,精制采用丙酮替代异丙醇,收率由75%提升至95%。工艺总收率由8.5%提升至25.6%,所得阿齐沙坦纯度在99.9%以上,最大单杂在0.05%以下。第二部分:阿齐沙坦酯钾盐的合成工艺研究首先从现有的合成路线中筛选出较优的路线,即以第一部分所得的阿齐沙坦作为起始物料,经酯化、成盐,得到阿齐沙坦酯钾盐,然后对每一步的反应条件以及后处理进行优化。酯化反应溶剂采用二氯甲烷替代DMA,便于溶剂回收利用,同时避免了含DMA废水难处理的环保问题,采用三乙胺替代碳酸钾,使反应能够完全,将干燥温度由40℃优化为25-30℃,有效地控制了降解杂质阿齐沙坦的生成(<0.05%)。成盐反应碱的用量由0.96eq优化为0.90eq,溶解温度由50℃优化为25-30℃,有效地控制了阿齐沙坦杂质的生成(<0.10%)。工艺总收率由60%提升至81.6%,所得阿齐沙坦酯钾盐纯度在99.8%以上,最大单杂在0.10%以下。