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盐酸坦洛新是一种强效和高选择性的α1-肾上腺素受体抑制剂,临床上用于治疗良性前列腺增生和前列腺肥大引起的排尿障碍。由于其口服吸收迅速、起效快,可能会引起眩晕等不良反应,临床应用盐酸坦洛新的缓释剂型。有研究报道,该药几乎是完全生物可利用的,但服用时易受食物影响,空腹和进食条件下药动学参数差异大,空腹比进食时生物利用度高约30%。本试验的目的是研制新剂型,将盐酸坦洛新制备成胃漂浮型缓释小丸,相对于普通缓释胶囊或缓释片,该制剂能够长时间漂浮于胃液上,明显延长胃滞留时间,使药物在胃液中缓慢释放,随后在胃、肠中吸收,以避免或减小食物效应,使安全性增加,并且生物利用度不降低。建立的高效液相色谱法用于测定盐酸坦洛新胃漂浮型缓释小丸的含量及释放度,方法简单,结果准确;考察了药物的稳定性、溶解度和油水分配系数,结果表明,药物在高温、光照和高湿条件下稳定;在水中略溶,在乙醇、0.1 mol/LHCl溶液和缓冲液中微溶;油水分配系数为1.24,同时具有脂溶性和水溶性。采用单向灌流法研究盐酸坦洛新大鼠在体肠吸收。结果表明,虽然盐酸坦洛新在胃及全肠道都有吸收,但在各肠段间的吸收差异显著,其中主要在胃及小肠中上部吸收,较适合制成在胃肠道上部滞留的缓释制剂;低、中、高浓度对吸收速率常数Ka和表观吸收系数Papp无显著影响,初步推测盐酸坦洛新以被动扩散机制被吸收;不同pH值对Ka和Papp无显著影响;不同灌流速度对Ka和Papp有显著影响,随灌流速度增加,Ka和Papp增大。采用离心造粒法制备盐酸坦洛新胃漂浮型缓释小丸,采用“粉末起丸法”制备丸核,进一步喷浆撒粉制备目标小丸。经处方筛选和工艺因素考察,结果表明,目标粒径20-40目小丸的收率和漂浮率较低,未达到预期的试验效果。采用高速搅拌制粒法、滴制法、包衣锅法、挤出-滚圆法和液中干燥法制备盐酸坦洛新胃漂浮型缓释小丸,以外观、收率和漂浮率为指标,筛选出液中干燥法较理想。在处方和工艺单因素考察的基础上,通过正交设计试验筛选出了较优处方,并对其释药机理和稳定性进行考察。结果表明,其释药规律符合Higuchi释药模型;小丸在高温、光照、高湿及加速试验和长期试验(3个月)条件下外观、含量、释放度和漂浮性均无明显变化,稳定性良好。采用γ-闪烁扫描技术研究盐酸坦洛新胃漂浮缓释小丸体内漂浮性能。以99mTC为标记物,标记了液中干燥法制备的盐酸坦洛新胃漂浮和非漂浮型缓释小丸,观察并比较了两种制剂在胃内的滞留情况。结果表明,与非漂浮制剂相比,漂浮制剂在胃内的滞留时间明显延长,基本达到了试验设计的目的,使制剂的胃内漂浮性能得到了初步的验证。