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原发性肝细胞癌是全球五大常见癌症之一,仅中国每年有超过46万新发病例和42万死亡患者,严重威胁人们的健康。目前肝癌的治疗手段和效果十分有限,肝癌发病机制仍需进一步阐明。去泛素化酶参与调控各种生命活动,进而影响各种癌症的发生。本研究通过分析TCGA等数据库筛选与肝癌相关的去泛素化酶,发现去泛素化酶USP21相对于正常肝组织在肝癌组织中发生扩增并且显著高表达。过表达USP21促进肝癌细胞增殖和肝癌生长,敲低或敲除USP21则抑制肝癌细胞增殖和肝癌生长。进一步研究发现USP21与MEK2相互作用,USP21与MEK2直接结合并通过去泛素化而稳定MEK2蛋白。由于MEK2是ERK1/2的激酶。过表达USP21显著促进ERK1/2的磷酸化,抑制USP21显著抑制ERK1/2磷酸化。本研究发现了肝癌组织中USP21高表达,并揭示了 USP21通过调控MEK2表达影响ERK通路的激活,从而影响肝癌的发生发展。microRNA(miRNA)异常表达影响多种肿瘤的发生,本论文通过分析两个正常细胞系和两个肝癌细胞系的miRNA表达谱,发现相对于正常细胞系,miR-215在肝癌细胞系中显著高表达。定量PCR证实miR-215在肝癌细胞中高表达。过表达miR-215促进肝癌细胞迁移和转化,而抑制miR-215则具有相反的作用。进一步研究发现miR-215直接靶向Dicer1的3’-UTR区域并抑制其蛋白的表达。Dicer1是miRNA加工成熟过程中必须的酶。抑制Dicer1后,诸多抑癌miRNA的表达被抑制,从而促进细胞的迁移与转化。定量PCR检测发现Dicer1在肝癌组织中比癌旁组织明显低表达。本研究发现了肝癌细胞中miR-215高表达,并且揭示了 miR-215靶向调控Dicer1与肝癌的恶性发展相关。综上所述,USP21和miR-215参与调控肝癌的发生发展,这些研究有助于揭示肝癌发生的分子机制,为肝癌的防治提供理论基础。