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背景:急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)严重威胁人类健康,再通治疗是AMI拯救濒死心肌和改善患者预后的最重要方法,但缺血/再灌注损伤包括再灌注心律失常将使再通治疗的获益大打折扣。阿托伐他汀具有调脂以外的多效性作用,大量临床证据显示阿托伐他汀可以改善急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)患者预后,其中包括减少再灌注心律失常的发生。缝隙连接蛋白Cx43是决定电活动在心室中传导速度的关键因素,Cx43发生异常变化和再灌注室性心律失常发生密切相关。目前研究认为经典后处理方法可以通过激活再灌注损伤补救酶(Reperfusion Injury Salvage Kinase,RISK)信号通路ATP依赖性钾通道(KATP)从而对缺血/再灌注心肌产生保护作用,并可以促进Cx43的表达改善心肌电重构;而阿托伐他汀用于缺血/再灌注的后处理是否会改善Cx43的表达和分布改善心室肌的电重构从而对缺血/再灌注心肌心电学参数和再灌注室性心律失常产生有益的作用及其调控Cx43的细胞内信号通路都还未明确。目的:1、评价早期大剂量阿托伐他汀治疗对行直接经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)急性前壁 ST 段抬高型心肌梗死STEMI患者心电图QRS波时程变化及抑制再灌注室性心律失常的作用;2、观察阿托伐他汀后处理对大鼠离体心脏缺血/再灌注心电参数的作用;3、观察阿托伐他汀后处理大鼠离体心脏缺血/再灌注状态下心室肌Cx43的表达和分布的作用;4、观察RISK信号通路和线粒体ATP依赖性钾通道(KATP)在阿托伐他汀对Cx43表达与分布和抑制电重构中的作用;方法:1、临床实验:根据直接PCI术前随机给予20mg或80mg阿托伐他汀将急性前壁STEMI患者分为常规剂量阿托伐他汀治疗组(常规剂量组)组和大剂量阿托伐他汀治疗组(大剂量组),记录术前术后的心电图和心电监护,观察不同剂量阿托伐他汀对再灌注室性心律失常和心电参数的影响。2、动物实验(1)应用Landgendorff逆向灌流系统对大鼠离体心脏进行灌流,通过结扎冠状动脉建立大鼠离体心脏缺血/再灌注模型,记录心电参数、血流动力学参数和室性心律失常事件;分组对照研究,观察阿托伐他汀后处理上述参数的影响。并在缺血/再灌注组分别加入RISK信号通路核心蛋白PI3K的抑制剂LY-294002和KATP抑制剂5-HD,观察RISK信号通路与KATP和Cx43的关系。(2)采用分子生物学RT-PCR,western blot技术和免疫组化方法,观察阿托伐他汀后处理对大鼠离体心脏缺血/再灌注心室肌Cx43的基因表达与蛋白表达和Cx43的分布,以及对Cx43磷酸化状态的影响。(3)在阿托伐他汀后处理的基础上,分别给予PI3K的抑制剂LY-294002和KATP的抑制剂5-HD,观察它对Cx43的基因表达和蛋白表达与分布的影响;研究RISK信号通路和线粒体KATP在阿托伐他汀后处理中对Cx43影响中的作用。结果:1、临床实验结果显示:在直接PCI术后,服用不同剂量阿托伐他汀的前壁STEMI患者QRS波时程均比术前缩短(p<0.01),在大剂量组的STEMI患者术后的QRS波时程缩短的程度度高于常规剂量组(分别为11.09±2.19ms和9.8±2.6ms,p<0.01),并且术中和术后24h的室性心律失常评分均低于常规剂量组,分别为1(0,2)分与2(1,2)分和1(0,2)分与2(1,3)分(p<0.01)。2、实验结果显示:(1)与对照组相比,阿托伐他汀和经典后处理一样具有使再灌注期QRS波时程缩短的作用,并可以使再灌注期左室舒张末压力(LVEDP)下降,左室发展压(LVDP,left ventricular development pressure)增加,使缺血/再灌注室性心律失常评分下降。(2)RT-PCR结果显示阿托伐他汀和经典后处理一样可以增加Cx43的基因表达,WesternBlot结果显示阿托伐他汀可以增加Cx43的蛋白表达,使磷酸化的Cx43(P-Cx43)表达增加;同时免疫组化结果显示阿托伐他汀可以使Cx43的分布趋于规整,由侧侧连接变为端端连接。(3)在给予LY-294002和5-HD后,阿托伐他汀后处理对Cx43的基因和蛋白表达增加的作用以及对改善Cx43重构的作用均消失。结论:1、临床实验显示大剂量组STEMI患者QRS波时程缩短的程度高于常规剂量组,且室性心律失常评分降低,表示大剂量阿托伐他汀可能具有抑制电重构和再灌注室性心律失常的作用。2、动物实验表明阿托伐他汀后处理和经典后处理一样具有改善心肌细胞传导、改善心肌收缩力、抑制再灌注室性心律失常与改善心肌电重构的作用。3、阿托伐他汀后处理和经典后处理一样可以增加Cx43的基因和蛋白表达,同时增加P-Cx43的表达,使Cx43的分布趋于规整,这是抑制缺血/再灌注损伤心肌电重构的重要环节之一。4、RISK信号通路和线粒体KATP通道是阿托伐他汀后处理改善Cx43表达与分布和改善电重构的两个关键环节。