甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate),化学名为:4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸盐,属于2-苯胺基嘧啶的衍生物,是瑞士诺华(Novartis)公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001年5月1日在美国以Glivec批准上市,其适应症为慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者。2002年2月又批准了此药的第二个适应症:不能手术的胃肠道基质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)。伊马替尼在产品问世当年即取得了1.65亿美元的显赫佳绩,上市3年后培育成为"重磅炸弹"药物,到2004年已达到了16.34亿美元,与上一年同比增长了10倍。该药已在世界90多个国家和地区销售,到2008年全球超过了30亿美元的市场规模,2009年全球销售额超过40亿美元的市场。从目前增长趋势分析,2011年-2013年全球将超过60亿美元的市场规模。我国于2002年4月17日以格列卫(Glivec)之名批准上市,产品入市后起步较快,早已成为销售达亿元以上的抗癌药物,该产品专利将于2018年到期。现阶段,国内只有少数几家公司在开发此产品,且处于早期研发阶段。因此,对其合成工艺进行研究具有重大实际价值。　　本文简述了伊马替尼的作用机制及研究进展。重点研究了甲磺酸伊马替尼的合成方法,通过对合成路线的研究,确定以N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、3-乙酰基吡啶、2-氨基-4-硝基甲苯、和50％氨基腈为起始原料,经过2-氨基-4-硝基甲苯成胍、缩合、环合、还原、酰化、取代等七步反应制得甲磺酸伊马替尼,改进了文献的方法,对其重要中间体的最优反应条件进行了研究,同时制定了重要中间体的质量控制方法。在cape-6的合成过程中,我们采用了两种方法。方法一是将原文献中的cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩尔比由原先的1:5.6改为1:4,以混合溶剂(甲醇:二氯甲烷=1:3)为反应溶剂,同时反应温度由130℃降为50℃,反应时间为10小时,不但能避免过量N-甲基哌嗪的浪费,且能以95％的收率得到纯度较高的cape-6。方法二则将文献中的cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩尔比由原先的1:5.6改为1:3,以DMF为溶剂,碘化钾为催化剂,反应温度为100℃,反应时间为2-3小时,易能得到高收率的cape-6。但是,对于溶剂DMF的回收还有待解决。另外,在对cape-6进行成盐反应之前,我们对cape-6的粗品进行了精制,选择了混合溶剂(甲醇:二氯甲烷=1:3)重结晶,精制后得到的cape-6经HPLC分析纯度在99.3％以上,最终经成盐反应将得到高纯的的终产物。　　该工艺稳定、原料易得、反应条件温和且易于控制,后处理简便,各步反应产物均为固体,且得到较好的纯化,适合于工业化生产。合成的甲磺酸伊马替尼样品的结构经1H-NMR确证,最终反应总收率超过33.8％,高于文献收率27.0％, HPLC分析产品纯度在99.7％以上。　　除了合成出甲磺酸伊马替尼外,针对伊马替尼的有关物质研究,我们合成了去甲基伊马替尼(STI509-00),从cape-6粗品精制的母液中富集到伊马替尼的氧化杂质一个。　　最后,在对甲磺酸伊马替尼晶型的鉴别中,我们以乙醇为溶剂,添加β晶型晶种,搅拌结晶得到了文献中报道的不易吸潮,性质稳定的β晶型。