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【目的】揭示仙游县胃癌高发的环境危险因素;研究COPS2、CTSF、NT5E、TERF1miRNA靶序列及miRNA自身基因单核苷酸多态性与胃癌发病风险的关系;构建基因与基因、基因与环境的最佳交互作用模型,并探讨其对胃癌发病风险的影响。【方法】1.以福建省仙游县为研究现场,收集2013年3月至2016年11月在仙游县医院住院并经病理确诊的胃癌病例622例。按仙游县各乡镇胃癌的标化死亡率分成胃癌高、中、低发乡镇后以村为单位随机抽取健康人群,按病例的性别、年龄(±3岁)、居住地进行以人群为基础的1:1配对病例对照研究。采用面对面的问卷调查方式和实验室检查获取研究对象的一般情况、生活方式、饮食、幽门螺旋杆菌感染、既往病史、心理因素等方面的信息。综合应用条件Logistic回归分析、随机森林、分类回归树、叉生分析、Andersson等编制的EXCEL表等方法进行胃癌危险因素及交互作用分析。2.应用生物信息学软件筛选COPS2、CTSF、NT5E、TERF1 miRNA靶序列及miRNA自身基因多态性位点。采用分子流行病学的方法,每位研究对象采集5ml的血液样本并提取DNA,采用Sequenom技术平台检测各个基因多态性位点的基因型,运用条件Logistic回归分析各基因位点与胃癌、贲门癌、非贲门癌的关联。3.运用GMDR软件对有统计学意义的环境因素结合各基因多态性位点构建基因-基因、基因-环境最佳交互作用模型。综合应用Logistic回归分析、叉生分析原理、Andersson等编制的EXCEL表等方法分析最佳交互作用模型与不同部位胃癌的关联,计算OR值及95%可信限。【结果】1.单因素条件Logistic回归分析结果显示:在控制和调整混杂因素后,文化程度低、BMI≥25、接触农药、吸烟、进食速度快、喜硬食、三餐不规律、高盐饮食、经常饭后立即劳作、食用腌菜、HP感染、胃病史、肿瘤家族史、A型性格、经常有烦恼、容易生气为仙游县胃癌的危险因素(P<0.05);而经济收入高、使用冰箱、BMI<18.5、饮茶、常吃牛羊肉、鲜蛋、鱼虾、奶制品、豆制品、水果、蔬菜、大蒜洋葱为仙游县胃癌的保护因素(P<0.05)。2.多因素条件Logistic回归分析结果显示:吸烟(OR=2.37,95%CI:1.29-4.35)、接触农药(OR=1.89,95%CI:1.14-3.14)、喜硬食(OR=5.97,95%CI:3.54-10.09)、常吃腌菜(OR=2.05,95%CI:1.49-2.81)、慢性萎缩性胃炎(OR=10.13,95%CI:3.77-27.22)、肿瘤家族史(OR=9.17,95%CI:3.42-24.61)为胃癌的危险因素,差异有统计学意义;饮茶(OR=0.54,95%CI:0.29-1.00)常吃牛羊肉(OR=0.56,95%CI:0.39-0.70)、水果(OR=0.52,95%CI:0.39-0.70)为胃癌的保护因素。3.环境因素联合作用及交互作用结果显示:随机森林结果提示喜硬食是胃癌危险因素中最重要的环境影响因素(MDG=59.16)。腌菜摄入与喜硬食、腌菜摄入与饮茶、饮茶与接触农药均存在联合作用且腌菜摄入与喜硬食存在正相乘交互作用,腌菜摄入与喜硬食、腌菜摄入与不饮茶存在正相加交互作用。4.对COPS2、CTSF、NT5E、TERF1 miRNA作用靶点和miRNA基因多态性与胃癌关联性分析结果显示:位于CTSF 3’UTR的rs4576位点AG基因型及其显性模型(AG+GG)能增加胃癌发病风险,OR分别为1.51(95%CI:1.16-1.98)和1.48(95%CI:1.14-1.92),进一步分层分析发现rs4576位点AG基因型及其显性模型(AG+GG)与非贲门癌的发病相关,能增加其患病风险(P<0.05);位于NT5E 3’UTR的rs6913634位点CT基因型及其显性模型(CT+TT)能增加胃癌发病风险,OR分别为1.63(95%CI:1.08-2.44)、1.62(95%CI:1.09-2.40),进一步分层分析发现rs6913634位点CT基因型及其显性模型(CT+TT)与贲门癌的发病相关,能增加其患病风险(P<0.05)。与NT5E基因结合的miR-30a多态性位点rs2222722,AA基因型及其隐性模型增加患贲门癌的风险,OR为1.80(95%CI:1.00-3.25)。5.基因-基因、基因-环境联合作用及交互作用分析结果显示:在rs4576显性模型中,携带G等位基因且喜硬食者发生胃癌的风险是携带AA基因型且喜软食者的5.75倍且rs4576显性模型与喜硬食存在正相加交互作用,携带G等位基因且食腌菜者发生胃癌的风险是携带AA基因型且不食腌菜者的4.44倍;在rs4576隐性模型中,携带GG基因型且喜硬食者发生胃癌的风险是携带A等位基因且喜软食者的4.42倍,携带GG基因型且食腌菜者发生胃癌的风险是携带A等位基因且不食腌菜者的3.28倍。【结论】1.仙游县胃癌高发最重要的原因可能与当地居民不良饮食习惯引起胃粘膜损伤的情况下摄入大量腌菜及无饮茶习惯有关,环境因素间的交互作用加大对胃癌发生的影响,需采取综合性的措施控制胃癌的发生。2.吸烟、接触农药、常吃腌菜、喜硬食、慢性萎缩性胃炎、肿瘤家族史为仙游县胃癌的危险因素;饮茶、常吃牛羊肉、水果为仙游县胃癌的保护因素。应采取针对性措施指导当地居民养成良好的生活习惯和饮食习惯以降低其发病率。3.本研究首次报告CTSF 3’UTR rs4576多态性位点的杂合突变增加当地人群患胃癌及非贲门癌的风险;NT5E 3’UTR rs6913634多态性位点的杂合突变增加当地人群患胃癌及贲门癌的风险;与NT5E结合的miR-30a多态性位点rs2222722纯合突变增加当地人群患贲门癌的风险;研究发现CTSF基因rs4576多态性位点的显性模型与喜硬食存在正相加交互作用,可指导当地人群中携带CTSF基因rs4576不良基因型个体养成良好的饮食习惯,少吃干硬食物,从而降低胃癌发病的风险。