核苷类似物是一类重要的抗病毒和抗癌药物。核苷类似物具有与天然核苷相似的结构,能够模拟天然核苷来干扰核苷酸的合成或者抑制有核苷(酸)参与的生物过程,从而抑制癌细胞或病毒的生长,从而达到抗癌和抗病毒的效果。核营类药物利巴韦林(Ribavirin,图1)和吉西他滨(Gemcitabine,图1)分别是抗病毒和抗癌核苷类药物中的杰出代表。近年来,人们通过对核苷碱基进行修饰,特别是引入新的芳基基团来达到增大芳环体系的目的,这一举措促进了众多具有生物活性的核苷化合物的诞生。其中1-(2-羟乙氧基甲基)-6-苯硫基胸腺嘧啶核苷(HEPT,图1)和6-芳基嘌呤核苷(见图1)是这一方面成功的范例,它们分别展示了很好的抗HIV活性和诱导细胞凋亡的抗癌活性。本实验室近年来致力于发展三氮唑核苷类似物来开发抗病毒和抗癌药物先导,设计并合成了一系列结构新颖的芳基三氮唑核苷化合物。我们已经通过各种现代有机合成方法将芳基结构引入三氮唑碱基,来增大碱基共轭面积,得到了一系列抗病毒和抗癌三氮唑核苷类似物。基于我们前期的工作基础,本论文中我们设计了以下几类新型的芳基三氮唑核苷分子,主要是在三氮唑碱基上以不同的连接基团引入芳香基团或者腈基官能团,以期望通过增大碱基共轭面积或者引入特殊基团来提高核苷分子与生物大分子之间的相互作用,从而得到更有效的抗病毒和抗癌活性分子(见图2)。本实验室曾以溴代三氮唑开环核苷为原料,通过Sonogashira反应将不同炔基引入到三氮唑碱基上,得到一类刚性结构的芳基三氮唑开环核营A(见图3)。但在我们的前期工作中,所用的反应底物局限于苯基结构的炔烃,相比于以前的合成,我们进一步拓展了底物,引入了杂环的炔烃,得到了更具结构多样性的芳基三氮唑核苷衍生物。在我们前期的工作中,曾以叠氮三氮唑核苷为起始原料来合成联三氮唑核苷产物。该合成路线对叠氮基位于三氮唑3位的底物十分有效,但不适用于叠氮基位于5位的底物。为了完成这部分工作,在本论文工作中,我们采用Sonogashira的炔基产物和NaN3的反应来合成了联三氮唑核苷B1。同时,我们也通过把炔基引入到三氮唑核苷结构中,并与各类叠氮化合物进行反应合成了联三氮唑核苷化合物B2(见图4)。腈基(CN)具有体积小,极性大,易形成氢键等性质,是一类重要的药效团,并存在于多种临床药物中。基于腈基特殊的性质,且为了对我们的芳基三氮唑苷类似物做进一步的结构拓展,我们以Sonogashira产物为底物,通过一系列的反应得到了一类三氮唑腈基类的化合物C(见图5),希望通过引入CN进一步提高活性分子的生物活性。接下来我们对所合成的分子都进行了抗病毒和抗癌活性测试。我们选择了丙型肝炎病毒(HCV)、烟草花叶病毒(TMV)、胰腺癌和前列腺癌作为测试模型来评价我们所合成分子的生物活性。如图6所示,在A,B2和C系列中,我们均能够得到具有抗胰腺癌活性的分子,其中以C类化合物的抗癌活性最为明显。在B1类化合物中,我们得到了具有抗TMV活性分子。同时,我们也得到了一些具有抗HCV活性的化合物。在抗药性胰腺癌MiaPaCa-2细胞系上,结果显示我们所得到的活性化合物有比临床药物吉西他滨更优秀的抗胰腺癌活性。我们的进一步研究表明,在所得到的具有抗癌活性化合物中,化合物3-6,5-9和6-4a是最具潜力的三个先导化合物(见图7),因此我们设计合成了它们的多种结构类似物来进行构效关系研究。结果表明,除6-4a能够进行适当的结构改变来得到活性相似的一类化合物,其它两个化合物的结构组成都不能进行任何变化,否则将影响其生物活性。因此我们将对6-4a进行进一步的衍生化,期望得到更优秀的活性分子。目前,5-9的抗癌机制研究正在进行当中。3-6