高性能锰锌铁氧体纳米结构及肿瘤靶向磁感应热疗研究

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高性能磁性铁氧体纳米结构作为一类具有特殊功能性的材料,在磁共振(MR)成像、肿瘤磁感应热疗、靶向药物载体、模拟过氧化物酶等生物医学领域有着广泛的应用。这类磁性纳米结构的高性能,主要体现在它们具有均一的尺寸、规则的形貌、高的磁性和交流磁热效应、良好的生物相容性、高的靶向性和体内长循环能力等方面。一般来说,在制备高性能磁性纳米材料的合成方法中,高温热解法是一种可以得到较好单分散性、稳定性和结晶度的磁性纳米结构常用的方法。我们采用改进后的高温热分解法,在高沸点溶剂中,以金属乙酰丙酮配合物为前驱体,油酸、油胺为表面活性剂,成功制备出具有不同形貌的磁性锰锌铁氧体纳米结构。更重要的是,根据经典的晶体成核、生长机制和非经典的颗粒定向组装理论,我们研究了纳米结构形貌调控的热力学和动力学机制。研究发现,控制体系中表面活性剂油酸的量,使其对特定晶面有选择性吸附,可分别诱导零维(0-D)的球形、立方形和星形纳米晶(粒径为9、11和16nm)的生成。而通过控制反应的成核和生长时间,晶核可生长成大尺寸的星形纳米晶(粒径为23nm)。由于具有较高的磁偶极相互作用,大尺寸星形纳米晶发生定向组装、融合,以降低其表面静磁能,最终形成了具有“尖角”或“钝角”的三维(3-D)纳米团簇(粒径分别为45和50nm)。此外,我们还揭示了由0-D纳米晶向3-D纳米团簇演变的机制,这也为磁性纳米结构的形貌、尺寸可控和规模化制备提供了理论基础。值得一提的是,制备出的两种磁性纳米团簇,具有较高的饱和磁化强度和显著的交流磁热效应,因此可作为一类有前途的磁感应热疗的生物材料。在肿瘤诊疗应用方面,我们结合MR和磁感应热疗技术,发展了一种高性能磁性纳米晶介导的肿瘤靶向诊疗策略。首先,我们通过疏水相互作用,在磁性纳米晶表面的油酸/油胺烷基链上包覆了单层具有较好水溶性的PEG化磷脂分子,制备出具有核壳结构的PEG化磁性纳米晶(MNCs@PEG)。这种MNCs@PEG具有良好的生物相容性,并且可有效避免被体内巨噬细胞所吞噬,从而提高其在体内的循环时间。在血液循环过程中,MNCs@PEG可通过肿瘤增强的渗透与滞留(EPR)效应,被动累积于肿瘤部位,从而用于肿瘤的MR成像和靶向磁感应热疗(TMH)。其次,为了提高磁性纳米晶在肿瘤部位的累积,我们进一步在其表面磷脂的PEG链末端偶联RGD分子,形成RGD修饰的磁性纳米晶(MNCs@RGD),以促进其在肿瘤新生血管部位的富集,达到主动靶向能力。通过对比,MNCs@PEG和MNCs@RGD均具有高的磁性和交流磁热效应,它们的比能量吸收率(SAR)值分别能达498和532W/g Fe,可适用于肿瘤的被动和主动TMH。通过在交变磁场(ACMF)下对瘤体的多次热疗,肿瘤表面能够达到42~44℃左右,可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成、最终延缓肿瘤的生长。最后,为了增强肿瘤的治疗效果,我们将抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)包封在偶联RGD的磁性纳米晶表面磷脂疏水层内,制备出具有载药性能的磁性纳米晶(MNCs@PTX@RGD).通过主动靶向,MNCs@PTX@RGD可富集于肿瘤组织中,并在ACMF的作用下诱导肿瘤的TMH。而热疗造成肿瘤组织的升温又促进磁性纳米晶表面PTX的缓释,从而发挥热疗和化疗的协同作用,最大程度地抑制肿瘤的生长。这种结合磁感应热疗和化疗的肿瘤综合疗法,比单一的热疗或化疗更具有临床应用的前景。
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