机体在受到病原菌入侵后，免疫细胞上的模式受体会识别病原菌的PAMPs(pathogen associated molecular patterns)分子，如LPS，MDP等等，引起免疫反应。如果病原菌不能及时被清除并在血液系统中大量繁殖，会造成全身性的免疫反应，发展成为严重的败血症，进而会继续发展成败血性休克，最终威胁到人的生命。相对于病原菌的PAMPs分子，我们发现机体在免疫系统激活后会释放内源性的危险信号分子，DAMPs(danger associated molecular patterns)到细胞外引起炎症反应，进而诱导释放出更多炎症因子，造成细胞因子风暴(cytokines storm)，这是败血性休克高死亡率的主要原因之一。尽管对败血性休克的分子机理研究已经开展很多年，也发现一些内源性危险信号分子跟败血症疾病密切相关，但尚不足以让我们完全理解败血症的分子机制和攻克败血症疾病。因此，我们还需要继续探究新的参与到败血症发生与发展的因子，为败血症诊断和治疗提供更多的理论依据。　　IFP35属于受干扰素诱导的基因家族(ISGs)，它广泛存在于免疫细胞的细胞质和细胞核中。目前关于IFP35的功能研究非常少，且集中于它在细胞内的功能研究。而对于其在细胞外的功能研究，尚未涉及。我们的实验结果表明感染细菌，病毒，APAP处理的免疫细胞中，IFP35会释放到细胞外。在LPS诱导的septic shock小鼠，APAP诱导的肝损伤小鼠和流感病毒造成肺感染小鼠中，IFP35会释放到小鼠血清中。更为重要的是，我们发现败血症病人血清中也存在大量的IFP35分子。IFP35通过经典的TLR4-MyD88-NFκB通路诱导炎症反应，释放更多的炎症细胞因子IL-1β和TNF-α。在LPS诱导的septic shock，APAP造成肝损伤，流感病毒感染造成肺损伤模型中，相对于野生型和注射IgG1小鼠，无论是IFP35基因敲除小鼠，还是注射IFP35中和性抗体的小鼠的生存率显著提高，血清中的IL-6，IL-1β和TNF-α的含量明显降低。同时，在上述的体外和体内模型中，我们也观察到了跟IFP35相互作用的Nmi也会被释放出来，增强炎症反应。　　基于以上的实验数据，我们发现了IFP35可以作为一种新型的内源性危险信号分子，增加炎症性免疫反应。这不仅揭示了IFP35参与到败血症，肝损伤，肺感染等疾病发生与发展的分子机制，也为攻克这些疾病提供新的可能。　　宿主在受到病原菌感染时，细胞内的Nod1和Nod2受体分别识别病原菌的细胞壁组成分子iE-DAP和MDP或者感知Thapsigargin诱导的内质网胁迫，从而募集下游的Rip2和TAK1分子激活MAPK和NF-κB通路引起巨噬细胞的激活，诱导炎症因子的分泌。大家都知道，免疫反应的调控非常重要，过弱或过强的免疫反应对机体维持内环境的稳定都是不利的。迄今为止，针对Nod1/2-Rip2-TAK1通路调控的研究主要集中在Rip2分子的泛素化，磷酸化修饰方面，但是有没有更多的分子参与到Nod1/2-Rip2通路的信号转导调控中，还尚待探寻。　　LRRK2是一个与帕金森综合症相关的分子，大量的研究集中在神经元中，后来发现它在神经系统的小胶质细胞活化方面同样有重要的调控作用。随后的研究发现LRRK2同样高表达于免疫细胞中，并与克罗氏病和麻风病有关。最近的研究也表明LRRK2参与了NLRC4炎症小体的激活。这说明LRRK2不但与神经系统疾病相关，与免疫反应调控也息息相关。我们实验室先前发表的工作表明在潘氏细胞中，肠道共生菌来源的MDP会被潘氏细胞中的Nod2受体识别，募集LRRK2，Rab2a，Rip2分子到致密核心囊泡上，共同促进溶菌酶P的分拣与分泌。类似地，我们猜测LRRK2是不是也参与调控经典的Nod1/2-Rip2-TAk1细胞转导通路？为了验证这种猜测，我们加入iE-DAP，MDP，thapsigargin刺激体外培养的BMDM，发现相对于野生型小鼠的BMDM细胞，LRRK2敲除小鼠的BMDM细胞产生的IL-6，IL-1β，TNF-α在转录和翻译水平，都受到明显的影响。进一步，我们发现在LRRK2敲除小鼠的BMDM细胞中NF-κB的激活也受到明显的影响。我们继续分析了WT和Lrrk2-/-小鼠的BMDM中Rip2，TAK1磷酸化水平，我们发现LRRK2敲除小鼠的BMDM中，Rip2，TAK1磷酸化水平收到一定的影响。我们的生物化学实验表明，LRK2与Rip2存在相互作用并且LRRK2能够磷酸化Rip2第176位的丝氨酸。在thapsigargin诱导的BMDM的内质网胁迫中，我们也观察到类似的结果。　　基于以上的结果，我们发现LRRK2通过促进Rip2磷酸化，增加Nod1/2-Rip2信号转导强度，这揭示了LRRK2是一种新的Nod1/2-Rip2-TAk1通路的正调控因子。