【摘 要】
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慢性代谢性疾病主要包括II型糖尿病、高尿酸血症和肥胖,因其高发病率、高死亡率和年轻化趋势,成为人类健康的重要威胁。以α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、黄嘌呤氧化酶及胰脂肪酶为靶点,寻求安全、毒副作用小的天然活性物质是这几种慢性代谢性疾病防治领域的研究热点。紫草素是一种源自紫草的天然活性物质,具有抗炎、抗菌以及抗肿瘤等药用价值。探究紫草素与几种慢性代谢病相关酶的相互作用机理对扩大紫草素的应用范围以及防治I
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慢性代谢性疾病主要包括II型糖尿病、高尿酸血症和肥胖,因其高发病率、高死亡率和年轻化趋势,成为人类健康的重要威胁。以α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、黄嘌呤氧化酶及胰脂肪酶为靶点,寻求安全、毒副作用小的天然活性物质是这几种慢性代谢性疾病防治领域的研究热点。紫草素是一种源自紫草的天然活性物质,具有抗炎、抗菌以及抗肿瘤等药用价值。探究紫草素与几种慢性代谢病相关酶的相互作用机理对扩大紫草素的应用范围以及防治II型糖尿病、高尿酸血症、肥胖等慢性代谢性疾病具有重要意义。本研究通过荧光光谱实验探究紫草素对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、黄嘌呤氧化酶和胰脂肪酶的荧光猝灭机制,计算紫草素与四种酶的结合常数及结合位点数等相关信息,分析紫草素与四种酶相互作用的主要作用力。采用同步荧光光谱、三维荧光光谱及圆二色谱技术研究紫草素对四种酶构象的影响;通过同步荧光光谱和三维荧光光谱实验探究紫草素对四种酶芳香族氨基酸残基微环境的影响;圆二色谱法研究紫草素与四种酶作用后对酶二级结构的影响。应用分子对接技术,预测紫草素与四种酶的相互作用情况。本文的主要实验结果如下:1.紫草素能自发的与α-葡萄糖苷酶结合,结合的主要作用力为氢键和范德华力。对α-葡萄糖苷酶的猝灭机制为静态猝灭,且仅有一个结合位点。在298 K时,猝灭速率常数、结合常数和结合位点数分别为（1.00±0.06）×1012 L mol-1 s-1、（2.32±0.04）×10~4L mol-1和1.08±0.01。紫草素与α-葡萄糖苷酶的结合能够导致酶氨基酸残基的微环境和酶二级结构的改变。分子对接显示紫草素能与α-葡萄糖苷酶周围氨基酸残基相互作用,并与残基Arg1510之间存在氢键相互作用。2.紫草素与α-淀粉酶的结合是自发进行的,结合的主要驱动力为氢键和范德华力,并且只有一个结合位点,以静态猝灭的形式猝灭α-淀粉酶的内源性荧光。在298 K时,猝灭速率常数、结合常数和结合位点数分别为（2.04±0.04）×1012 L mol-1 s-1、（2.72±0.25）×10~5L mol-1和1.26±0.01。紫草素与α-淀粉酶的结合使α-淀粉酶的构象发生改变,其氨基酸残基微环境及二级结构发生了改变。分子对接实验结果表明紫草素与α-淀粉酶周围氨基酸残基相互作用,并与残基Trp59形成氢键相互作用。3.紫草素能自发地与黄嘌呤氧化酶结合且仅有一个结合位点,猝灭机制为静态猝灭,结合能力较强,结合的主要驱动力为疏水作用力。在298 K时,猝灭速率常数、结合常数和结合位点数分别为（1.77±0.03）×1012 L mol-1 s-1、（7.17±0.40）×10~3L mol-1和0.91±0.01。同步荧光光谱和三维荧光光谱结果表明,紫草素能改变黄嘌呤氧化酶色氨酸残基微环境,圆二色谱的结果表明紫草素与黄嘌呤氧化酶的结合能引起酶二级结构变化。紫草素还能与黄嘌呤氧化酶氨基酸残基相互作用,并与Gln767、Ser1080残基形成氢键。4、紫草素能与胰脂肪酶自发结合且主要作用力为氢键和范德华力。紫草素以静态猝灭方式猝灭酶的内源性荧光。紫草素与酶结合后,仅有一个结合位点。在298 K时,猝灭速率常数、结合常数和结合位点数分别为（2.14±0.07）×1011 L mol-1 s-1、（6.79±0.33）×10~3L mol-1和1.14±0.01。紫草素能够改变胰脂肪酶的酪氨酸和色氨酸残基所处微环境以及酶的二级结构。分子对接结果显示紫草素能与胰脂肪酶的Ser152、His151、Phe77和Thr78残基之间形成氢键并与酶氨基酸残基间存在相互作用。以上研究结果表明,α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、黄嘌呤氧化酶和胰脂肪酶都能自发的与紫草素结合,并且被紫草素猝灭内源性荧光。紫草素作为一种“多靶点”活性物质,可分别与α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、黄嘌呤氧化酶和胰脂肪酶相结合,导致四种酶的构象变化。本研究将为其在II型糖尿病、高尿酸血症和肥胖等慢性代谢病防治领域中的应用提供一定的理论基础与实验依据。
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