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目的:多发性硬化（multiple sclerosis,MS）是以中枢炎性脱髓鞘为主要病理改变的自身免疫性疾病,MS患者不仅存在肢体残障,还伴有抑郁、淡漠、认知障碍、被迫害妄想等多种精神症状。Cuprizone（双环己酮草酰二腙）诱导的小鼠急性髓鞘脱失模型可选择性破坏中枢髓鞘形成细胞--少突胶质细胞,常被用来研究非T淋巴细胞介导的髓鞘脱失,模拟MS患者的中枢脱髓鞘改变。近年来有研究报道指出:Cuprizone诱导的模型动物伴有行为学异常表现,有望做为一种拟精神分裂症动物模型。髓鞘脱失如何引发精神行为学异常目前尚不清楚,本课题拟通过研究Cuprizone诱导的动物模型其行为学改变并探讨发生这种改变的可能机制,为研究MS患者的神经精神症状提供可靠的实验依据,并为探索精神分裂症（schizophrenia,SZ）的新的发病机制提供有力的佐证。方法:本实验选用0.4%质量分数的双环己酮草酰二腙（cuprizone,CPZ）混合饲料饲喂雄性C57BL/6小鼠三周,诱发实验动物中枢白质（主要观察胼胝体脑区）急性髓鞘脱失。为观察急性髓鞘脱失对动物行为学的影响,我们分别在第9、12、16、19、20天进行以下行为学实验:Y迷宫实验（Y-Maze Test）、自主活动（Spontaneous locomotor activity）、转棒实验（Rota-Rod Test）、新物体识别实验（Novel object recognition（NOR）Test）、攀爬实验（Climbing Behavior Test）,评估急性髓鞘脱失对实验动物行为学的影响。采用western blotting（蛋白免疫印迹）方法检测髓鞘碱性蛋白和多巴胺转运体（dopamine transporter,DAT）含量;髓鞘脱失情况采用LFB（坚牢蓝）染色法和髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein,MBP）免疫组织化学染色法检测;星形胶质细胞（GFAP标记）、小胶质细胞（Iba-1标记）、少突胶质细胞前体细胞（NG2标记）均采用免疫组织化学染色法检测;高效液相色谱法（HPLC）检测多巴胺（dopamine,DA）、二羟苯乙酸（dihydroxy-phenyl acetic acid,DOPAC）、5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA）、高香草酸（homovanillic acid,HVA）、去甲肾上腺素（Norepinephrine,NE）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）等脑组织中神经递质的含量。此外,观察非经典抗精神病药物氯氮平对Curpizone所致行为学异常的干预作用。氯氮平（5 mg/kg和10 mg/kg）灌胃给药每天一次,并在相应时间点进行行为学实验,观察各组实验动物行为学的变化。结果:1.CPZ诱导的急性髓鞘脱失模型动物行为学结果:Y迷宫实验的探索总路程、探索速度、进臂次数显著升高,静止时间显著减少;自主活动实验活动次数显著增多;转棒实验无显著差异;新物体识别实验探索总时间和对旧物体探索时间显著增多,鉴别指数和识别指数显著降低;攀爬行行为显著增多。2.给予小鼠含0.4%CPZ的饲料饲喂3周能显著诱导小鼠中枢白质（胼胝体）的髓鞘脱失,并引起小胶质细胞（Microglia）以及星形胶质细胞（Astrocyte）的聚集活化。3.CPZ显著提高了模型组动物前额皮层位置的DA含量、并使纹状体位置的DA和DOPAC含量显著降低、同时还使纹状体位置的NE含量显著升高。4.CPZ使模型组动物脑内的DAT含量升高。5.大剂量氯氮平（10 mg/kg）能显著改善CZP导致的Y迷宫探索总路程增多,探索速度升高和自主活动及攀爬行为的增多。结论:1.CPZ诱导的急性髓鞘脱失模型动物行为发生显著改变2.CPZ诱导的模型动物行为学改变可能有DA和DAT的水平异常有关3.大剂量氯氮平能显著改善CPZ诱导的模型动物的行为学异常。4.CPZ诱导的急性髓鞘模型可模拟部分MS的神经精神症状和精神分裂症的阳性症状和认知障碍。