【摘 要】
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伊立替康（Irinotecan,IR）是一种半合成的水溶性喜树碱衍生物,以拓扑异构酶Ⅰ为靶点,目前用于多种实体肿瘤的治疗。首种伊立替康制剂是由美国食品和药物管理局（FDA）批准的CAMPTO?。然而,药物的高毒性,如中性粒细胞减少（3-4级,47%）和严重腹泻（3-4级,39%）将导致致命威胁。此外,伊立替康及其代谢物SN-38中的活性内酯环在正常生理pH值下容易被水解成不活跃的羧酸形式,导致活性
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伊立替康（Irinotecan,IR）是一种半合成的水溶性喜树碱衍生物,以拓扑异构酶Ⅰ为靶点,目前用于多种实体肿瘤的治疗。首种伊立替康制剂是由美国食品和药物管理局（FDA）批准的CAMPTO?。然而,药物的高毒性,如中性粒细胞减少（3-4级,47%）和严重腹泻（3-4级,39%）将导致致命威胁。此外,伊立替康及其代谢物SN-38中的活性内酯环在正常生理pH值下容易被水解成不活跃的羧酸形式,导致活性成分迅速清除,循环减少。CAMPTO?的这些特性限制了其临床应用,尽管其疗效显著。2015年,一种脂质体包裹的伊立替康制剂（品牌名ONIVYDE?）被FDA批准为转移性胰腺癌的孤儿药。它可以通过EPR效应,提高药物的包装和装载效率,保护活性内酯构型,延长循环时间,提供缓释,增加肿瘤积聚,从而改善药物的药代动力学。遗憾的是,在临床上,ONIVYDE?还不是CAMPTO?的理想替代品。研究认为,DSPC的高相变温度（Tc）和DSPE-PEG2000的“隐形”外壳构建了超稳定的结构,这反过来又阻止了药物从胶囊中有效释放。因此,迫切需要更有效、精确、可控的脂质体配方。本文设计了两部分内容,研究了氧化/还原单响应或双响应性脂质体在伊立替康胞内递送中的效果。具体内容如下:第一部分:首先,以单硫磷脂酰胆碱（S-PC）或双硫磷脂酰胆碱（SS-PC）、饱和磷脂酰胆碱（DSPC）、DSPE-PEG2000和胆固醇为原料,采用乙醇注射法制备了氧化或还原响应性脂质体。采用蔗糖八硫酸三乙铵（TEA8-SOS）梯度法进行伊立替康活性负载,制备了伊立替康氧化或还原脂质体。数据表明,在过氧化氢或谷胱甘肽的存在下,SS-PC或S-PC会发生化学反应,最终导致IR的可控释放。最后,体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性结果显示,与游离伊立替康和传统伊立替康脂质体（ONIVYDE?-like）相比,氧化或还原响应性脂质体具有更好的药代动力学和抗肿瘤疗效,并且IR/SS-LP的抗肿瘤效果与其SS-PC含量有关,IR/SS30-LP具有最好的药代动力学参数和抗肿瘤效果。第二部分:将单硫磷脂酰胆碱（S-PC）和双硫磷脂酰胆碱（SS-PC）同时应用到响应性脂质体的配方中,制备了氧化/还原双响应性伊立替康脂质体（IR/S@SS-LP）。数据表明,在过氧化氢或谷胱甘肽的存在下,SS-PC或S-PC会发生化学反应,最终导致IR的可控释放。并且,IR/S@SS-LP的脂质体结构中SS-PC和S-PC任意一种磷脂发生响应性反应皆会导致脂质体结构的整体破坏。在体外细胞毒性和凋亡实验中,IR/S@SS-LP表现出优于IR/S-LP和IR/SS-LP的细胞毒性能力。与IR/S-LP和IR/SS-LP相比,IR/S@SS-LP具有更好的药代动力学参数,但是体内抗肿瘤活性结果显示,三者的抗肿瘤效果相近。根据对不同SS-PC含量IR/SS-LP的抗肿瘤效果的研究结果,研究这两种功能性磷脂的最佳比例是下一步研究的方向。
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