肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种致命的快速进行性神经退行性疾病。依达拉奉（Edaravone,EDA）是目前获美国食品药品管理局批准的仅有的两种药物的其中一种。EDA在疾病早期可减缓患者运动能力的下降,对晚期患者的治疗效果不佳。过去大多数的临床前研究只评估药物对脊髓的治疗效果,而没有把在病理上很重要的运动皮层纳入评估。近来,运动皮层已成为ALS药物研究的治疗靶点。而中枢神经系统内存在的血脑屏障（the Blood-brain barrier,BBB）阻挡了大部分药物进入到中枢系统的治疗靶区,是阻碍ALS治疗药物研发的关键因素。本研究旨在采用低强度聚焦超声联合微泡开放血脑屏障,研究其提高输送依达拉奉入脑的效率及治疗ALS转基因小鼠SOD1-G93A的效果,为该方法对ALS疾病的治疗提供有力的实验数据支持。本文采用聚焦超声（中心频率为0.970 MHz,负声压峰值为0.50 MPa,脉冲重复频率为1 Hz,辐照时长为60 s,占空比为10%）联合微泡（0.20μL/g）开放小鼠双侧运动皮层四肢反射区的血脑屏障,输送依达拉奉入脑,使用质谱联用法检测依达拉奉渗透进入运动皮层的含量,并对13周龄的SOD1-G93A转基因小鼠进行为期6周,每周两次的超声联合微泡开放血脑屏障输送依达拉奉（15mg/kg）入脑的治疗。治疗前后采用握力、悬挂、爬杆、旷场和转棒实验对SOD1-G93A转基因小鼠的运动能力进行评估,治疗结束后取小鼠运动皮层和脊髓进行组织学检测。研究结果主要有:一、测定了小鼠血浆依达拉奉的药代动力学结果,依达拉奉在血浆内代谢迅速,半衰期为2.71min。得到了给药3min后小鼠依达拉奉的运动皮层浓度（n=5）:EDA组是52.56±16.48ng/m L,FUS/MB+EDA组的是111.7±27.33 ng/m L。确立了超声联合微泡开放血脑屏障输送依达拉奉到小鼠运动皮层的递送效率:与单纯尾静脉注射相比,超声联合微泡开放血脑屏障输送依达拉奉,运动皮层的药物浓度为前者的2.13倍（p<0.01）。二、建立ALS转基因SOD1-G93A小鼠模型的扩繁与鉴定方法。从SOD1-G93A种鼠引入、繁殖到基因鉴定,并从行为学与组织学上评估,最后得到50只SOD1-G93A雌性小鼠。与野生型小鼠（WT组）相比,SOD1组小鼠从12周龄开始表现出一定程度的运动障碍;至19周龄时,双腿腓肠肌萎缩明显,皮层运动神经元与脊髓神经元遭到损伤,神经元大小明显收缩,数量减少,脊髓前角呈现出了明显的海绵化。三.超声联合微泡输送依达拉奉入脑,能更有效延缓SOD1小鼠的运动能力衰退速度,对比传统给药方式,效果更加显著和持久。治疗2周后,仅EDA治疗能一定程度地减缓SOD1-G93A小鼠的运动能力的衰退,而超声联合微泡输送EDA治疗效果更加显著。治疗4周和6周后,EDA组所有的行为学指标和ALS组组间没有显著性差异。而FUS/MB+EDA组的爪抓力和悬挂时间相对于ALS组仍然有显著性改善（p<0.05）。四.组织学检测结果显示,相对于ALS组,EDA组与FUS/MB+EDA组的脊髓运动神经元和运动皮层的神经元萎缩和神经元丢失情况有一定程度的改善,腰髓的SOD1蛋白表达受到了抑制,FUS/MB+EDA组效果更加明显,脊髓运动神经元数目增加了66.67%（p<0.01）。综上所述,在疾病早期阶段,仅EDA给药能够一定程度减缓ALS小鼠的发病进程但在中后期无效;而超声联合微泡输送EDA入脑,提高了EDA在脑内的药量,行为学结果表明有效延缓ALS小鼠运动能力的衰退,减缓了脊髓与运动皮层的神经元的变性和退化,抑制SOD1蛋白的过表达,对比传统给药方式,效果更加显著和持久。本论文的创新点主要是:针对中枢神经系统疾病药物治疗面临的瓶颈问题-血脑屏障,低强度超声联合微泡是目前已被证实的能够无创、可逆和安全开放血脑屏障的方法,但目前尚无利用该方法递送药物治疗ALS疾病的研究报道。本课题首次提出采用该方法递送临床药物依达拉奉入脑治疗ALS转基因动物,研究其递送效率和治疗效果。结果表明,相对于传统的静脉注射给药,超声联合微泡输送依达拉奉入脑可有效提高EDA在运动皮层的药物浓度,并更有效地延缓了ALS转基因小鼠的疾病进展,呈现出令人鼓舞的肯定性结果。