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本论文研究了手性Salen-CoⅢ催化剂的制备,并以该催化剂催化水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷,然后以拆分所得的高光学纯的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇为手性试剂,通过不同的路线,不对称合成了一系列β-受体阻断剂:(S)-和(R)-普萘洛尔、(S)-和(R)-醋丁洛尔及(S)-和(R)-托利洛尔。
首先以2,4-二叔丁基苯酚与六次甲基四胺(乌洛托品)为原料,经Duff反应得到3,5-二叔丁基水杨醛。用L-(+)-酒石酸拆分外消旋1,2-二氨基环己烷得到(R,R)-1,2-二氨基环己烷-单-(+)-酒石酸盐,在碱性条件下与3,5-二叔丁基水杨醛缩合得到配体,再与四水合乙酸钴络合,生成(R,R)-Salen-CoⅡ,最后在乙酸存在的条件下,被空气氧化成(R,R)-Salen-CoⅢ催化剂。
依据水解动力学拆分反应原理,对(R,R)-Salen-CoⅢ催化剂催化水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷反应进行优化实验,通过控制水的用量和反应时间,分别可以保证得到高光学纯的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇。具体反应条件如下:催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0.1mol%、反应温度为25℃、水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.55当量、反应时间为40h时,得到高光学纯的(S)-环氧氯丙烷;水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.45当量、反应时间为30h时,得到高光学纯的(R)-3-氯-1,2-丙二醇。
以(S)-环氧氯丙烷为手性原料,水解得(S)-3-氯-1,2-丙二醇,再与甲萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-1,2-丙二醇,经氯化亚砜环化、异丙胺化开环得(S)-普萘洛尔,总收率为80.9%,[α]D20=-9.8(c1.0,EtOtH);以(S)-环氧氯丙烷为手性试剂直接与甲萘酚缩合,经异丙胺化开环得(R)-普萘洛尔,总收率74.5%,[α]D20=+10(c1.0,EtOH)。
以对氨基苯酚为原料,经乙酰化、Fries重排、水解和氨基丁酰化得2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚,总收率为63.2%。并对其中的关键步骤Fries重排反应进行优化,确定较佳的反应条件:4-乙酰胺基苯酚醋酸酯和无水三氯化铝的摩尔比为1:2.5;邻二氯苯为溶剂;反应温度为140℃。
以(S)-环氧氯丙烷为手性原料,水解得(S)9-3-氯-1,2-丙二醇,再2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚缩合,经氯化亚砜环化、异丙胺化开环得(S)-醋丁洛尔,总收率为43.1%,[α]D25=+3.32(c1.3,MeOH);以(S)-环氧氯丙烷为手性试剂,直接与2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚缩合,经异丙胺化开环得(R)-醋丁洛尔,总收率为47.3%,[α]D25=-3.38(c1.3,MeOH)。
以(S)-环氧氯丙烷为手性原料,水解得(S)-3-氯-1,2-丙二醇,再与间甲酚反应得(S)-3-间甲苯氧基-1,2-丙二醇,经氯化亚砜环化、异丙胺化开环得(S)-托利洛尔,总收率59.5%,[α]D20=-9.9(c1.0,EtOH);以(R)-3-氯-1,2-丙二醇代替(S)-3-氯-1,2-丙二醇,以相同的路线合成(R)-托利洛尔,总收率67.2%,[α]D20=+9.9(c1.0,EtOH)。
上述所有目标产物及关键中间体的图谱数据,如:红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱和质谱等,均符合各化合物的结构特征。