【摘 要】
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下呼吸道感染是最严重的医源性感染之一,呼吸机相关肺炎在下呼吸道感染中占较高比例。尤其是在危重症患者中,呼吸机相关感染更是频繁发生,这给患者的治疗带来更大困难,严重时更是会危及生命。为此,本论文基于具体的临床需求,将其转化为材料学的科学问题,从新材料设计与构建的角度对呼吸机相关感染的治疗和预防两个方面分别进行研究,发展用于呼吸机插管抗菌功能化的涂层材料与用于严重下呼吸道感染的药物纳米递送材料。在本论
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下呼吸道感染是最严重的医源性感染之一,呼吸机相关肺炎在下呼吸道感染中占较高比例。尤其是在危重症患者中,呼吸机相关感染更是频繁发生,这给患者的治疗带来更大困难,严重时更是会危及生命。为此,本论文基于具体的临床需求,将其转化为材料学的科学问题,从新材料设计与构建的角度对呼吸机相关感染的治疗和预防两个方面分别进行研究,发展用于呼吸机插管抗菌功能化的涂层材料与用于严重下呼吸道感染的药物纳米递送材料。在本论文的第一部分中,从医疗器械表面抗菌功能化的角度设计涂层材料,用于预防呼吸机插管相关的感染。针对呼吸机使用过程中插管表面疏水易粘附细菌造成感染的问题,本研究在呼吸机插管的主要基材聚氯乙烯（PVC）表面构建了具有“杀菌-抗污”双功能的涂层材料。使用具备“季铵盐-光动力”双重杀菌活性的光敏剂作为抗菌组分,在PVC表面通过疏水作用构建杀菌层。随后,在杀菌层的表面通过原子转移自由基聚合（ATRP）反应修饰具有超亲水性能的两性离子聚合物刷——聚N,N-二甲基（甲基丙烯酰氧乙基）氨基丙磺酸内盐（PDMAPS）作为抗污层。通过构建此类上层抗污、底层杀菌的层级结构表面涂层（PCDD）,实现了PVC表面的“杀菌-抗污”双功能化。通过核磁氢谱（~1H NMR）、扫描电镜（SEM）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）、X射线光电子能谱（XPS）、水接触角（WCA）等对材料的形貌和理化性质进行了表征,验证了PCDD涂层的成功构建。抗菌实验与抗污实验结果表明,在波长为808 nm的近红外光照射下,PCD对黄色葡萄球菌（S.aureus）具有良好的抗菌作用。在抗菌抗污层的共同作用下,PCDD68在杀死表面细菌的同时,对表面S.aureus的抗粘附效率达99%,大大降低了细菌的粘附,实现了杀菌抗污的双功能化。同时涂层的细胞毒性较低,生物相容性良好。本论文的第二部分,构建了针对严重肺部感染的纳米药物递送系统,设计并制备了一种能够跨越黏液屏障的感染响应性抗菌纳米粒子。将天然多糖——可溶性淀粉进行氧化处理,合成醛化多糖。利用氨基糖苷类抗生素妥布霉素的氨基与醛化多糖进行反应,制备载药多糖纳米粒子,并通过引入聚乙二醇（PEG）改善纳米粒子的分散性。通过SEM、透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）、FTIR、XPS对材料的理化性质进行表征。研究表明,通过希夫碱反应和非共价相互作用,妥布霉素被成功负载到纳米粒子中,且PEG化改善了纳米粒子的分散性。由于纳米粒子中p H敏感性亚胺键的存在,纳米粒子所负载的妥布霉素可以被感染部位微酸性环境所触发释放,在p H=5.4的条件下,释放速度显著高于p H=7.4,实现了响应性释放,从而提高了向感染区域的药物输送效率。同时材料还具有高效的抗菌性能和良好的生物相容性。纳米粒子对于绿脓杆菌（P.aeruginosa）的最小抑菌浓度（MIC）在32μg/m L附近,对于S.aureus的MIC在16μg/m L附近。纳米粒子在MIC处的浓度对于L929细胞的细胞存活率高达98.94%。由于对纳米粒子的粒径、zeta电位和亲水性进行了合理设计,纳米粒子具有良好的跨黏液层扩散性能。其中粒径为389 nm、zeta电位为24 m V的PEG化纳米粒子（OTP21）的黏液扩散性能最佳,可穿透黏液层后对S.aureus生物被膜产生强杀伤作用。为验证OTP21的体内抗感染性能,构建了小鼠肺炎动物模型,通过雾化吸入的方式进行给药,并通过体内荧光成像、肺灌洗液/组织匀浆液细菌培养、血液生化指标、组织切片对OTP21的疗效进行评价。在经雾化吸入给药后,材料可在3天内有效抑制肺部感染,证明了OTP21具有优异的体内抗感染性能。总而言之,本论文发展了用于呼吸机插管材料的抗菌涂层和用于肺部吸入给药的抗菌纳米粒子,在呼吸机相关感染的预防和治疗两方面构建了有效策略,为呼吸系统医疗器械相关的抗菌材料提供了崭新的思路和启发性研究方法。
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