缺氧深刻影响肿瘤的发生发展与治疗转归。缺氧诱导因子(HIF-1α)在肿瘤细胞的缺氧适应性调节中居于中心地位,是促进肿瘤细胞增殖存活、血管新生、侵袭转移和药物耐受的关键因子。本研究系统揭示了转录因子c-Jun调控HIF-1α稳定性的新机制和新模式。　　 采用分子药理学及细胞分子生物学等方法发现,c-Jun通过与HIF-1α的氧依赖性结构域结合,妨碍泛素对HIF-1α的修饰及后续蛋白酶体降解过程,稳定持续缺氧时HIF-1α蛋白,促进VEGF表达和HIF-1介导的血管新生过程。这一调控过程不依赖于c-Jun已知的转录活性,与其转录功能所必需的丝氨酸63/73位点的磷酸化无关,是c-Jun的非转录功能。进一步研究发现,重要抗肿瘤抗新生血管化合物土槿皮乙酸激活JNK、磷酸化c-Jun的63/73位丝氨酸,减少稳定HIF-1α的63/73位丝氨酸非磷酸化形式的c-Jun,损害c-Jun与HIF-1α的结合及保护功能,导致HIF-1α蛋白水平以降低及其对靶基因的转录活性。　　 本研究作出了以下重要发现:(1)首次发现c-Jun以非转录形式通过物理相互作用直接调控HIF-1α稳定性,揭示了HIF-1α稳定性调控的新机制和新模式；(2)首次发现转录因子c-Jun的非转录功能；(3)揭示了磷酸化在调控c-Jun的转录和非转录功能之间的关键作用,提出了磷酸化作为功能转换器的新模型；(4)进一步阐明了广泛关注的独特结构骨架化合物土槿皮乙酸的分子作用机制。这些发现对于肿瘤缺氧生物学与治疗学干预的研究将产生重要的推动作用。