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实验目的:制备5-Fu/Lv(5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙)联合用药结肠靶向微丸并对其进行初步研究。探索以口服用药的方式替代临床上两药多次频繁交替注射用药,以期提高药物生物利用度,降低毒副作用。实验方法:本文将整体设计的微丸分为5-Fu缓释结肠靶向微丸和Lv速释结肠靶向微丸两篇来研究。在第一篇中首先建立了5-Fu紫外测定方法(3-27μg/ml)和高效液相测定方法(3-27μg/ml);以GC(半乳糖化壳聚糖)为载体材料,采用离子交联法制备5-Fu-GC-SA-NPs,并通过单因素法考察各因素对纳米制剂的影响,确定最优处方;采用挤出滚圆法制备5-Fu微丸、5-Fu-NPs缓释微丸,并通过单因素法、正交设计法筛选微丸的处方及工艺因素;采用流化床包衣的方法,制备HPMC包衣缓释微丸,GC包衣黏附微丸,Eudragit S 100包衣结肠溶微丸,并通过单因素法考察处方与工艺因素,确定最优处方;对微丸进行初步体内外评价:通过体外释放考察微丸时滞型及p H靶向性,通过斜槽冲洗法考察制剂的粘附性,通过活体成像及药动学考察制剂的体内靶向性。在第二篇中,建立Lv各种条件下紫外测定方法,确定Lv速释微丸的制备方法并通过单因素考察最佳处方及工艺,对其进行Eudragit包衣并考察结肠靶向性;通过5-Fu,5-Fu-NPs及Lv的结肠单向灌流考察药物在结肠段的吸收情况。实验结果:方法学研究显示:5-Fu及Lv在测定范围内不受辅料干扰,精密度和回收率均符合要求,标准曲线均符合线性要求;第一篇中:5-Fu-GC-SA-NPs的最优处方为GC浓度1.6 mg/ml(15 ml)、SA浓度2.0 mg/ml(25 ml)、5-Fu量90 mg、Ca Cl2量70 mg;5-Fu含药微丸的最佳处方为5-Fu:MCC:CMS-Na:乳糖:水=3:21:2:6:35,最优工艺为挤出转速为23 r/min,滚圆时间为4 min,滚圆转速为600 r/min;5-Fu-NPs微丸的最佳处方为MCC:CMS-Na:MCC:乳糖:水=13:1:3:17,最优工艺与含药微丸相同;HPMC包衣缓释微丸最佳增重为8%,可以实现预定的缓释作用;GC黏附包衣微丸最佳增重3%,可以达到较好的黏附作用;结肠溶包衣微丸最佳增重110%,可以实现微丸在胃和小肠不释放或很少释放,在结肠释放的目的;活体成像及药动学结果显示微丸体内结肠靶向性良好。第二篇中:确定以1 mg/ml的Lv溶液作为包衣液包衣空白微丸的方法制备Lv速释微丸;Eudragit包衣最佳增重130%,可以实现体外结肠靶向性;结肠单向灌流结果显示:Lv比5-Fu和5-Fu-NPs在结肠段吸收更好,且5-Fu-NPs比5-Fu的吸收更有优势。实验结论:本文分别制备了5-Fu缓释结肠靶向微丸及Lv速释结肠靶向微丸并进行了初步研究。结果显示所制备微丸可以达到结肠靶向的目的,并实现5-Fu与Lv次序释放。可以通过口服的给药方式替代临床上先后频繁交替注射的给药方式,从而大大降低其毒副作用,提高药物疗效。