论文部分内容阅读
细胞凋亡是细胞自身选取的一种的“程序性死亡”方式,诱导细胞凋亡药物的研究是当前抗肿瘤药物的主流研究方向。本论文简要介绍了有关以DNA为靶分子的抗肿瘤药物的理论基础及目前临床使用的一些DNA切割试剂;后又对近几年来的大环多胺类及光敏剂类抗肿瘤药物的研究进展做了一简要回顾;随后又概述了与细胞的增殖和死亡相关的细胞周期及细胞凋亡,说明了细胞凋亡与抗肿瘤药物之间的相互关系;最后又概述了细胞凋亡的多个研究方法。本研究分别选择DNA水解切割试剂和DNA光敏剂进行研究,致力于其与诱导肿瘤细胞凋亡活性之间的关系。DNA的水解切割试剂为非金属大环多胺类化合物1,7-二甲基-1,4,7,10四氮杂环十二烷(DMC),而光敏剂则分为两类:以DNA小沟和堑插模式双重结合模式存在的芘-聚多胺类化合物及阳离子酯卟啉,我们对这一系列大环多胺、芘类、卟啉类衍生物的抗肿瘤活性进行了初步研究。(1)本论文首先合成了1,4,7-三氮杂环壬烷化合物及衍生物。接着选取实验室已研究的可以水解切割DNA的DMC化合物,采用MTT法揭示了DMC及其Co(Ⅱ)-DMC配合物对Hela及A549细胞系的抗肿瘤活性;细胞形态学、DNA梯度凝胶、PI染色法等方法揭示了DMC有诱导Hela细胞凋亡的活性,但是对A549细胞系无活性。(2)选用一系列的实验室已经合成得到的芘-寡聚酰胺类化合物进行深入的活性研究,研究表明这些化合物都有良好的光切割DNA的活性,且对Hela、A549及MCF-7细胞系都有较强的光毒性,包括Annexin V-FITC/PI双染法在内的多种手段也证实了这些化合物也都具备诱导肿瘤细胞凋亡的活性。(3)选取实验室已经合成的三种不同取代的正电荷卟啉衍生物进行研究,在可见光的激发下,它们均表现出良好的肿瘤细胞毒性和诱导细胞凋亡的能力,无光照下均保持低毒性,在光照条件下这三种卟啉衍生物对Hela细胞的杀伤力比临床使用的Photofrin更强,表明此类化合物可以作为潜在的光动力学试剂进行深入研究。对三种不同系列的多氮类大环化合物抗肿瘤活性的研究表明,以上化合物的抗肿瘤细胞活性与其DNA切割能力有关,并且这种活性与其诱导细胞凋亡的能力有关;药物的细胞毒性并不都是通过细胞凋亡的诱导来实现的,与所选择的肿瘤细胞系相关。