背景与目的:原发性失眠(Primary insomnia,PI)是睡眠障碍中常见的一种,多发于中老年人,据统计患病率为3%~5%。PI具有早醒、睡眠启动及维持困难、睡眠质量降低等特点,严重影响患者生活质量,甚至可导致患者日间工作、学习能力的下降。本研究选择PI伴认知障碍患者为研究对象,使用匹兹堡睡眠质量量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)分析其睡眠情况,采用神经心理学量表分析其认知障碍,研究静息态功能磁共振局部一致性(Regional homogeneity,Re Ho)、全脑铁沉积、全脑结构萎缩、全脑小世界网络的变化特点及与睡眠、认知改变的关系,探讨PI认知功能障碍的发生机制,加深对PI的神经病理学机制的认识。静息态功能磁共振(resting state-f MRI,rs-f MRI)可以检测静息状态下患者脑部的自发活动,从功能的角度发现脑的异常改变,为研究神经系统疾病的发病机制提供重要线索。全脑网络研究认为人脑是一个复杂的动态网络,由多个功能相互独立且联通的脑区构成,并具有“小世界”属性。在图论理论中,具有“小世界”属性的复杂网络具有较优化的全局信息交换、处理的能力。2005年,首次提出全脑功能网络图谱的概念,提取各功能脑区的时间信号得到全脑功能连接网络图谱。在此基础上,后续的网络研究发现全脑网络的构成与人脑的高级认知功能息息相关。我们拟通过全脑静息态功能连接方法研究失眠伴认知功能障碍的全脑复杂网络的拓扑性质的改变,如最短路径长度、小世界属性、功能连接等空间指标,衡量大脑复杂网络的拓扑性质,并分析其与认知、失眠的关系。既往基于磁共振成像对原发性失眠大脑皮层灰质体积的研究主要关注大脑皮层,发现多个脑皮层结构出现不同程度的变薄和增厚,而脑深部核团结构改变在原发性失眠认知障碍中的作用缺乏文献报道。因此本研究探索原发性失眠患者伴认知功能障碍患者全脑结构的改变,尤其大脑深部核团体积、形态的改变与失眠程度、认知水平的相关性。磁敏感加权成像(Susceptibility weighted imaging,SWI)的工作原理是:含铁血黄素颗粒是顺磁性物质,在磁共振设备中改变局部磁场强度,通过磁共振设备采集因磁场的改变而产生信号,最终形成可反映含铁血黄素部位、浓度的图像。在神经系统中,铁元素参与合成多种类型蛋白,并在许多生理活动中扮演重要角色,异常的铁浓度可导致碳水化合物、蛋白质、脂质以及DNA合成发生损伤。在许多神经变性疾病中,如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病,可以观察到细胞内异常铁沉积,甚至铁环境稳定失衡。本研究的目的是使用磁敏感加权成像的图像数据,探讨原发性失眠伴认知障碍患者是否存在大脑铁沉积改变,并分析其是否与失眠、认知障碍的严重程度存在相关性。材料与方法:1.受试者一般资料:收集35名原发性失眠伴认知功能障碍患者作为患者组,各受试对象至少有1年以上失眠病史,满足失眠及认知功能障碍诊断标准。30名性别、年龄、受教育程度相匹配的健康对照受试者作为健康对照组纳入到本研究。2.神经心理学认知评估:采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)、简易精神状态检查量表(Mini-mental state examination,MMSE)、日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)、总体衰退量表(Global deteriorate scale,GDS)、神经精神调查表(Neuropsychiatric inventory,NPI)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)对受试者精神心理状况及认知能力水平进行评估;结合患者的失眠病史,使用匹兹堡睡眠质量量表对受试者进行睡眠情况的评价。3.MRI扫描方法:图像采集使用德国Siemens Trio 3.0 T MRI仪。扫描前告知受试者保持安静、闭眼、清醒,并嘱扫描过程中减少头动。以前联合和后联合的连线为轴进行扫描。先行常规MRI检查以排除脑器质性病变,包括T1WI、T2WI、SWI以及液体衰减反转恢复序列。静息态功能成像采用回波平面成像序列。使用三维磁化准备快速梯度回波序列进行结构像扫描。4.局部一致性的数据处理和统计分析:使用MRIcron软件将DICOM格式的数据进行转换,在MATLAB2013平台使用统计参数图(Statistical Parametric Mapping,SPM)进行处理。采用SPSS 17.0软件对受试者的一般信息、量表测试结果进行统计分析。计量资料采用x±s表示,两受试组间的比较采用独立样本t检验,两组间计数资料比较采用Pearsonc2检验。受试者的性别、年龄以及受教育程度存在个体差异,会导致统计分析的结果产生偏倚,因此将其作为协变量,采用偏相关分析两组间差异脑区Re Ho值与神经心理学认知评分的相关性。校正的P<0.05认为具有统计学意义。5.全脑网络的数据处理和统计分析:利用自动解剖标记(Automated anatomical labeling,AAL)作为模版提取90个脑区的静息态信号,并对其数据进行与处理,消除噪音。分析所有两个脑区之间的功能连接强度,构建全脑网络。统计0.01至0.6稀疏度的受试者脑网络的聚类系数、最短路径长度、小世界属性指标,利用置换检验是否存在统计学差异。使用双独立样本t检验,分析两组受试对象各个功能连接强度是否存在差异。将年龄、性别和受教育程度作为协变量,使用偏相关分析评估患者组的异常功能连接与脑网络指标和睡眠、认知能力评估量表评分之间的相关性。以上统计结果P<0.05时认为存在统计学差异。6.全脑结构数据处理和统计分析:利用SPM的基于体素的形态学(Voxel-based morphometry,VBM)方法,首先对扫描的MRI数据进行标准化处理,再利用大脑结构模版将各个脑区分割开并以半高全宽为6mm的平滑核进行平滑处理,并测量其体积大小。采用SPSS 17.0软件对两组受试者的各个脑区的体积进行双样本t检验,校正后P<0.05认为差异有统计学意义。将年龄、性别以及教育程度作为协变量,采用偏相关分析两组间差异脑区占全脑的体积百分比与神经心理学认知评分的相关性。P<0.05时认为具有统计学意义。7.磁敏感数据处理分析:使用SPIN软件对SWI数据进行处理,绘制核团为感兴趣区(Region of Interest,ROI),测量核团的相位值,并利用公式转化为弧度值。首先采用SPSS 17.0软件对受试者各个核团的弧度值进行双样本t检验。接着将年龄、性别以及教育程度作为协变量,采用偏相关分析两组间差异脑区弧度值与神经心理学认知评分的相关性。P<0.05认为具有统计学意义。为校正SWI测量值的准确性,对正常对照组核团SWI弧度值和尸检核团铁浓度进行相关性分析。结果1.临床资料统计结果发现,两组受试者性别、年龄、受教育程度差异无统计学意义(P值均>0.05)。与对照组相比,患者组PSQI、HAMA、HAMD评分显著增高,MMSE、MoCA评分显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05);2.与对照组相比,原患者组在左侧颞中、下回,右侧颞下回,左侧海马旁回的Re Ho值增高,在左侧颞上回,右侧颞叶梭状回和颞上回,左侧额下回,右侧前扣带回,左侧顶叶角回和左侧顶叶顶上小叶的Re Ho值减低,两组间差异具有统计学意义;将患者组与对照组存在差异的脑区的Re Ho值提取出来,年龄、性别、教育程度作为协变量,经Bonferroni校正,偏相关分析显示左侧海马旁回Re Ho值与MoCA量表评分呈显著负相关(r=-0.424,P<0.05);右侧前扣带回Re Ho值与MoCA量表评分呈显著正相关(r=0.397,P<0.05),与PSQI量表评分呈显著负相关(r=-0.372,P<0.05)。其余异常脑区的Re Ho值与MMSE、MoCA、PSQI量表评分无明显相关(P>0.05)。3.与对照组相比,患者组右侧背外侧额上回与左侧颞上回和左侧颞极、右侧颞横回与右侧额中回和右侧额下回、左侧舌回和右侧丘脑、左侧丘脑和右侧颞中回的功能连接强度相比正常对照组升高,而左侧枕下回和右侧颞极、右侧额中回和右侧眶部额中回、右侧扣带回和左侧尾状核、右侧海马旁回和左侧尾状核的功能连接强度相比正常对照组降低。其中右侧扣带回与左侧尾状核的功能连接强度与MMSE量表评分正相关(r=0.362,P<0.05)。稀疏度取值在0.1~0.4范围,患者组的小世界属性和聚类系数均小于正常对照组。相关性分析发现患者组全脑网络的小世界属性σ值与MMSE量表评分(r=0.367,P<0.05)和MoCA量表评分呈正相关(r=0.408,P<0.05),与PSQI无相关性。4.与对照组相比,患者组白质总体积增大,而灰质总体积减少。其中多个脑室、枕叶白质、中脑、苍白球体积增大,左侧海马、左侧额叶、双侧顶叶、右侧枕叶、左侧颞叶和双侧扣带回灰质体积减少。相关性分析结果发现,右侧海马体积与MoCA量表评分呈正相关(r=0.267,P<0.05),右侧顶叶灰质体积与MoCA量表呈正相关(r=0.457,P<0.05)。其余脑区与量表评分无相关性。5.正常对照组海马、黑质、红核、壳核、尾状核、苍白球、丘脑、额叶白质的弧度值与尸检脑铁浓度呈显著的正相关关系(r=0.771,P<0.05)。和健康对照组相比,原发性失眠伴认知障碍患者的左侧尾状核、左侧壳核、双侧丘脑、左侧海马的弧度值显著性增加(P<0.05),而其余脑区则没有显著差异(P>0.05)。相关性分析显示,左侧海马的弧度值与MMSE量表评分呈负相关(r=-0.447,P<0.05)。其余核团弧度值与失眠、精神心理学量表无关。结论:1.原发性失眠伴认知障碍是一个复杂的病理过程,存在多个脑区功能异常。右侧扣带回的Re Ho下降能反映睡眠障碍和认知功能下降程度,左侧海马旁回的Re Ho升高可能与睡眠障碍脑功能代偿有关。2.原发性失眠伴认知功能障碍患者丘脑、海马、扣带回存在异常功能连接,右侧扣带回与左侧尾状核的功能连接强度可以反映患者的认知功能水平。患者组的全脑网络“小世界”属性能反映认知水平,而与失眠量表无关。3.原发性失眠伴认知功能障碍患者存在皮层及皮层下深部核团多发萎缩,海马和顶叶的萎缩与认知功能障碍有关,而与失眠症状无关。4.原发性失眠伴认知障碍患者存在多个脑区铁沉积。左侧海马的铁沉积浓度与认知功能相关,在认知障碍的出现及进展中起到重要作用。5.这些发现有助于加深我们对原发性失眠出现认知功能障碍的理解,并有助于临床的早期探测和病情发展的检测,为进一步探究失眠伴认知功能障碍的病理生理学机制提供了线索和证据。