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P38MAPK信号通路在炎症反应中起着至关重要的作用,因而其抑制剂成为极具前景的慢性炎症疾病靶向治疗药物。本文共收集了174个新近合成的2-硫代咪唑类化合物作为研究对象,并首次采用三维定量构效关系(3D-QSAR)、药效团模型、分子对接和分子动力学模拟等计算模拟技术相结合的手段,对其进行了3D-QSAR研究以及配体-受体相互作用机制的探讨。基于此类化合物对p38a(活性A)和TNF-a(活性B)的抑制活性,本文分别建立了具有良好预测性和较强可靠性的3D-QSAR模型：其中基于活性A建立的比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)模型结果分别为：Q2=0.475, R2ncv=0.774, R2pre=0.668以及Q2=0.504, R2ncv=0.745, R2pre=0.709;基于活性B建立的CoMFA和CoMSIA模型结果则分别为：Q2=0.561, R2ncv=0.810, R2pre=0.893和Q2=0.579,R2ncv=0.843,R2pre=0.926。此外,等势线图分析、分子对接、分子动力学模拟以及药效团模型的结果都能相互吻合,表明所建立数学模型的可靠性以及结论的正确性。结果表明：①同时具有较强活性A和活性B的双料抑制的结构特点为：吡啶环的2位(R1位置)应引入空间位阻中等大小的疏水性取代基；吡啶环的2位(R2位置)宜被正电性的亲水性基团或氢键供体取代；吡啶环的6位连接正电性的氢键供体有利；咪唑核的1位宜连接正电性的取代基；咪唑核的2位宜连接位阻较小的负电性氢键供体；咪唑核的3位应引入连接氢键受体基团。②氢键效应和疏水作用是影响抑制剂与p38α受体粘附作用的主要因素,对活性A和B的提高都发挥了关键性的作用。③十个药效特征元素包括两个疏水性中心、两个芳香环中心、两个氢键供体原子、两个氢键受体原子以及两个氢键受体点是2-硫代咪唑类分子作为TNF-a抑制剂的必需结构特征。④该类化合物主要通过四个氢键和两个强烈的疏水性作用与p38α受体紧密结合。此外,本课题首次提出具有此类骨架的抑制剂与p38α受体结合的活性构象为“龙虾”构象(the "lobster" active conformation)。所得的这些结论有助于深入研究和探讨此类抑制剂的作用机理,并且对于新型p38MAPK抑制剂的设计和开发具有指导意义。