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目的:重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种常见的精神疾病,常出现自发性脑活动异常,但其在动态自发性脑活动改变以及与这些改变相关的分子学机制人们却知之甚少。本研究纳入65名首发MDD患者和66名健康对照(healthy control,HC),基于静息态功能磁共振成像(resting state functional magneticresonance imaging,rs-fMRI)技术,使用动态局部脑功能一致性(dynamic regionalhomogeneity,dReHo)指标评估人脑局部动态活动。同时借助艾伦人脑图谱(Allen Human Brain Atlas,AHBA)中的转录数据及加权基因共表达网络分析(weighted genes co-expression network analysis,WGCNA)方法探索 MDD 患者动态自发性脑活动改变背后的分子学机制。材料与方法:本实验共招募136名被试(最终纳入分析131名),其中MDD患者67例(纳入分析65例),健康对照69例(纳入分析66例),所有被试年龄范围均在18-65岁。采用美国通用电气公司(General Electricity,GE)的磁共振扫描仪Discovery MR750对所有被试进行扫描,获得静息态功能像和矢状位结构像数据。利用统计参数图12(Statistical Parametric Mapping,SPM12)插件中的静息态fMRI数据处理助手(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,DPARSF)对上述数据进行预处理。然后采用滑动时间窗的方法计算dReHo指标,通过患者组与正常对照组的比较(双样本T检验),进而获得MDD患者存在异常改变的脑区。其次,利用WGCNA的方法对AHBA的10185个稳定基因的表达数据进行聚类分析,从而得到基于2个捐献全脑和4个捐献半脑中稳定存在的一致性基因模块。最后采用每个模块的本征基因(module eigengene,ME)与不同窗长下dReHo指标的组间差异T图进行空间相关性分析,找出一致且稳定的相关基因模块,并对这些模块进行基因集富集分析和细胞类型特异表达分析,完成最终的模块注释。结果:1.基于50个重复时间(repetitiontime,TR)的窗长情况下,MDD患者的dReHo指标在双侧颞下回、梭状回、海马、海马旁回、颞极、岛叶及左侧杏仁核和右侧壳核较HC而言显著降低(q<0.05,FDR矫正)。该结果在窗长为34个TR和66个TR的情况下也基本得到了验证。2.根据AHBA的四个半脑和两个全脑的基因表达数据,运用WGCNA将10185个基因分成19个共存模块。利用皮尔逊相关分析,发现19个模块中17个模块均与不同窗宽下dReHo指标的组间差异T图相关,其中基于皮层样本发现了 14个模块,基于皮层下样本发现了 8个模块(5个模块为皮层和皮层下共有)。3.与dReHo指标组间差异T图相关的稳定共存基因模块主要富集在神经元突触信号的传递、免疫应答、轴突髓鞘发育及中枢神经系统发育。细胞类型特异性表达分析表明皮层模块主要富集于神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。结论:1.首发MDD病人的dReHo下降主要发生于人脑边缘系统。2.MDD病人与健康人的dReHo差异与不同细胞类型、生物学功能和代谢通路相关的基因模块具有可重复的空间相关性表明,MDD可能通过多基因、多通路的方式影响人脑正常功能。