【摘 要】
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研究背景环孢素A（Cyclosporin A,Cs A）是一种临床常见的免疫抑制药物,被广泛用于心、肝、肾等器官移植后的治疗。但长期使用Cs A会引起肾毒性,包括肾纤维化及慢性肾功能衰竭。而Cs A引起的炎症反应是导致肾损伤的一个重要原因。一氧化碳（Carbon monoxide,CO）是机体内重要的气体信号分子,具有抗炎、抗氧化等多种功能。在多种炎症模型中,使用CO供体或者诱导CO产生被证实为一
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研究背景环孢素A（Cyclosporin A,Cs A）是一种临床常见的免疫抑制药物,被广泛用于心、肝、肾等器官移植后的治疗。但长期使用Cs A会引起肾毒性,包括肾纤维化及慢性肾功能衰竭。而Cs A引起的炎症反应是导致肾损伤的一个重要原因。一氧化碳（Carbon monoxide,CO）是机体内重要的气体信号分子,具有抗炎、抗氧化等多种功能。在多种炎症模型中,使用CO供体或者诱导CO产生被证实为一种有效的治疗手段。但CO供体SMA/CORM2对Cs A诱导肾纤维化的影响及其分子机制尚未阐明。研究目的本研究旨在阐明CO供体SMA/CORM2对Cs A诱导肾纤维化的影响及分子机制。研究方法动物实验:成年CD-1雄性小鼠每天被给予Cs A（30 mg/kg）皮下注射,连续四周,以此建立肾纤维化模型。基于Cs A肾纤维化模型,成年CD-1雄性小鼠每周被给予三次SMA/CORM2（1 mg/kg）尾静脉注射,连续四周,以此建立SMA/CORM2干预模型。为了探讨NLRP3炎性小体在Cs A诱导肾纤维化中的作用,成年CD-1雄性小鼠被给予MCC950（10mg/kg）,隔天一次,连续四周。四周后,取材小鼠血清及肾脏,检测炎症及肾纤维化相关指标。细胞实验:给予HK-2细胞（人肾小管上皮细胞）预处理SMA/CORM2、CORM2、SMA及失活的SMA/CORM2 1 h,再给予Cs A处理24 h。24 h后,CCK8用于细胞毒性评价。结果（1）Cs A显著降低小鼠肾脏重量及肾脏系数,同时,HE染色表明Cs A明显破坏小鼠肾小管结构,生化检测表明Cs A显著损伤小鼠肾脏功能,而SMA/CORM2显著逆转这一现象。上述结果提示,SMA/CORM2逆转Cs A改变小鼠肾脏组织形态及肾脏功能。（2）Masson染色提示Cs A显著诱导肾纤维化,且免疫印迹表明,Cs A显著升高α-SMA、col、TGF-β及p-Smad2/3等纤维化通路相关指标的蛋白水平,而SMA/CORM2明显抑制Cs A诱导肾纤维化及相关分子表达。上述结果提示,SMA/CORM2通过抑制TGF-β/Smad信号通路缓解Cs A诱导肾纤维化。（3）免疫印迹表明Cs A显著升高NLRP3、cleaved caspase1、mature IL-1β、IL-6及TNF-α等炎症通路相关指标的蛋白水平。而SMA/CORM2明显降低NLRP3、cleaved caspase1、mature IL-1β、IL-6及TNF-α等蛋白水平。上述结果提示,SMA/CORM2改善Cs A导致的肾脏炎症。（4）Masson染色表明,相较于Cs A模型,NLRP3抑制剂-MCC950显著改善Cs A诱导的小鼠肾纤维化,且蛋白免疫印迹表明MCC950明显降低α-SMA、col、TGF-β、p-Smad2/3、NLRP3、cleaved caspase1及mature IL-1β等蛋白水平。综上所述,SMA/CORM2通过抑制NLRP3炎性小体介导TGF-β/Smad信号通路缓解Cs A诱导肾纤维化。（5）HK-2细胞毒性评价实验表明,SMA/CORM2显著缓解Cs A诱导的细胞毒性。。结论SMA/CORM2通过抑制NLRP3炎性小体介导TGF-β/Smad信号通路缓解Cs A诱导肾纤维化。
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