急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）是目前导致发达国家最为常见的死亡原因之一,并在发展中国家中其发病率也居高不下。AMI局部的急性炎症反应会引发免疫微环境的变化,其中免疫细胞中的单核细胞、巨噬细胞在调节炎症的进展与修复过程中发挥了非常重要的作用。AMI发生后,募集到损伤局部的循环血中的单核细胞通过时间的先后分为两种类型。1.MI发生后1-3天,心脏局部以Ly6C^high型单核细胞为主;2.AMI后4-10天主要以Ly6C^low型单核细胞为主。早期的Ly6C^high型单核细胞可在修复阶段转变为Ly6C^low型单核细胞,浸润的巨噬细胞也会由促炎型M1型巨噬细胞为主向抑炎型M2型巨噬细胞转变。一旦AMI发生后单核、巨噬细胞的相互转变受到抑制,组织修复的过程也将被削弱。然而单核、巨噬细胞中不同型别的转换的具体机制仍不十分明确。急性炎症发生后可以启动消除外来病原体,促进受损组织修复的过程。近年来有大量文章报道炎症的引发和消退与不同类型的脂质介质（lipid mediator,LM）密切相关,这些不同类型的LM决定了急性炎症进展为慢性炎症还是炎症自我修复。巨噬细胞作为LM的主要来源可以平衡炎症的发生与转归,且巨噬细胞的极化与不同类型LM的差异调节息息相关。人们发现M1与M2型巨噬细胞中花生四烯酸代谢相关酶的基因调节有比较大的差异。值得一提的是,巨噬细胞在感染发生的过程中可以合成表型特异性的LM,那么在心梗中是否也存在相同的机制仍有待于深入的研究。哺乳动物Ste20样激酶1/2（mammalian sterile20-like kinase 1/2,MST1/2）可以调控细胞凋亡或肿瘤的发生,且MST1/2的缺失可以导致一系列免疫缺乏性疾病。近期实验表明MST1/2在宿主对抗病原体的自身免疫性疾病中发挥关键作用。虽然MST1/2在很长时间一直作为经典Hippo信号通路中的关键蛋白被广泛关注,例如它可以通过介导LATS1/2激活下游效应分子。但近年来越来越多的研究认为MST1/2也可以通过其激酶活性催化底物在免疫防御中发挥作用。因此,本研究旨在通过基因敲除小鼠揭示MST1/2在AMI等急性炎症损伤修复中的作用,并通过代谢组学及分子生物学等方法揭示巨噬细胞MST1/2在炎症中的具体调控机制。本研究发现在小鼠AMI发生后,巨噬细胞中MST1的表达显著增加,而MST2变化并不明显,提示MST1可能参与心梗后修复过程。通过进一步利用骨髓移植和转基因小鼠的研究,研究发现巨噬细胞MST1缺失可以进一步加重小鼠的心脏衰竭,促进组织中M1型巨噬细胞的增多和促炎因子的表达。为了验证巨噬细胞MST1在急性炎症反应中的作用,本文利用无菌性腹膜炎构建另一个急性炎症损伤模型,结果发现MST1的缺失在无菌性腹膜炎中也可以增加组织局部Ly6C^high单核/巨噬细胞的数量,促进促炎型单核/巨噬细胞的募集。为了探究MST1在炎症组织巨噬细胞中的作用机制,本文首先通过高效液相色谱串联质谱的代谢组学分析发现MST1缺失的巨噬细胞中,5-脂氧合酶（5-lipoxygenases,5-LOX）相关代谢通路中代谢产物合成增加,其中白三烯B4（leukotriene B4,LTB4）含量变化最为显著,提示巨噬细胞MST1的缺失在急性炎症损伤模型中发挥的促炎效果与合成酶5-LOX有关。在体外的机制研究中,我们利用HEK293T细胞发现MST1可以与5-LOX相互作用,结合5-LOX的PLAT结构域,并磷酸化5-LOX的苏氨酸218位点（T218）。而T218位点的磷酸化可以抑制5-LOX锚定在细胞核膜上与花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白（arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein,FLAP）相互作用的过程,从而抑制LTB4的合成。本文通过在体外实验中利用LTB4受体拮抗剂CP105696对小鼠腹腔巨噬细胞处理,发现CP105696可以特异性抑制因巨噬细胞MST1缺失引起的促炎反应。通过对AMI小鼠进行CP105696灌胃治疗,发现可以有效恢复因巨噬细胞MST1缺失导致的AMI后心功能降低,减少组织细胞凋亡,抑制促炎因子表达,促进血管新生。综上所述,本研究揭示了急性炎症反应发生后巨噬细胞MST1在炎症修复过程中的作用机制。机制研究找到巨噬细胞MST1的关键作用靶点并提出MST1-5LOX^Thr218-FLAP-LTB4关键通路,通过应用LTB4受体拮抗剂特异性阻断巨噬细胞MST1缺失引起的不利于炎症修复的作用,为急性炎症性疾病尤其是AMI后炎症反应的治疗提供新的思路与潜在的治疗靶点。