目的：心房颤动(AF)是最常见的心律失常之一。心房重构是AF产生和维持的重要机制,炎症和氧化应激在AF的发生和发展中发挥重要作用。吡格列酮具有抗炎抗氧化作用,可能具有改善心房重构的作用。本课题拟建立四氧嘧啶介导的兔糖尿病(DM)模型,从整体水平、细胞水平及分子生物学水平评价吡格列酮对DM兔心房结构性重构和电重构的干预作用及其可能机制,同时探讨炎症和氧化应激、心房肌纤维化在DM导致AF中的地位和作用。本研究将有助于阐明DM导致AF的可能机制,吡格列酮对DM病理状态下AF的预防作用及其可能机制,为防治AF提供新思路和新的研究途径。方法：健康成年家兔96只,经耳缘静脉注射四氧嘧啶造模成功后,随机分成四组：正常对照组(CN组)、糖尿病组(DM组)、糖尿病+吡格列酮A组(DPG组,4mg/day/kg)和糖尿病+吡格列酮B组(DPI组,8mg/day/kg)。每组24只家兔,各随机抽取8只进行各单项实验。在相同条件下喂养8周,每周测定家兔体重、空腹血糖及基线时炎症和氧化应激指标及胰岛素水平。8周后复测上述各指标水平并行心脏超声及血流动力学检测。全麻下取出家兔心脏行离体Langendorff灌流,记录房间传导时间(IACT)、心房有效不应期(AERP)及离散度(AERPD)等电生理参数并观察AF诱发率。灌流后剪取家兔左心房经福尔马林固定后行病理学检查,HE染色观察细胞形态,测定细胞直径及横截面积,天狼猩红染色测定心肌纤维化程度等心房组织结构变化。分离左房肌细胞应用全细胞膜片钳技术,记录细胞膜动作电位(AP)、L型钙通道电流(ICa.L)和快钠通道电流(INa),观察各组兔动作电位时程(APD)和ICaL、INa电流密度的差别。分子生物学进行RT-PCR及Western-Blot检测,以左心房组织观察各组钙通道Cav1.2;组织纤维化指标TGF-β、ERK2和pERK;观察炎症和氧化应激指标NF-κB p50TLR4、TNF-α、HSP70等的基因和蛋白表达特点。结果：(1)炎症和氧化应激指标的比较DM组的TNF-α和IL-1水平均明显升高,而ADP水平明显减低(P<0.01vs. CN组)。DPG和DPI组TNF-α和IL-1水平明显低于DM组(P<0.05),与CN组水平相近,但两干预组间无明显差异。DM组SOD、CAT、NO及NOS水平明显低于CN组,而MDA水平明显高于CN组,DPG和DPI组SOD、CAT、NO水平与CN组无明显差别,而MDA水平明显低于DM组,但MPO水平4组间均无统计学差异(P>0.05)。(2)心脏超声及血流动力学比较DM组较CN组LAD、IVST和PWT明显增加(P<0.01),DPG和DPI组较DM组明显改善上述指标(P<0.05)。DM组DBP、LVEDP较对照组略高,但没有统计学差异；DPG组SBP、DBP较对照组和DM组有所减低,但没有明显差别,DPI组SBP、DBP仅较DM组明显减低(P<0.05)。LVEDP四组间无明显差别。(3)组织学比较左房组织HE染色和天狼猩红染色显示左房肌间质纤维组织增生明显,心肌细胞大小不等、排列方向明显紊乱,且伴有炎症细胞浸润。DM组心肌直径、横截面积较CN组均明显增加(P<0.05)。DPG和DPI组上述病理变化明显减轻,测得胶原容积分数明显减低(P<0.05)。(4)电生理参数比较四组间SOL、HR和AVWCL无明显差别。DM组较CN组心房各点AERP均不同程度延长,200ms刺激下HRA和LLA延长明显(P<0.05)。DPG和DPI组较DM组显著降低IACT、AERPD,并减少AF诱发率和发作时程(P<0.05)。(5)膜片钳结果比较各刺激频率下DM组APD90和APD50时程均明显延长(P<0.01vs. CN组),APD90频率适应性没有明显差别(P>0.05vs.CN组)。DM组ICa,L电流密度增加,INa电流密度减少(P<0.01vs. CN组)。DPG和DPI组较DM组明显缩短APD90和APD50时程,减低ICa,L电流密度并增加INa电流密度,吡格列酮两组间无明显差别。(6)分子生物学比较DM组较CN组：明显上调TNF-α和TLR4的mRNA表达水平；同时上调TNF-α、TLR4、NF-κB p50、HSP70、TGF-β和pERK的蛋白表达水平,DPG和DPI组较DM组下调上述指标蛋白表达水平,吡格列酮两组间无明显差别。但ERK2和Cav1.2(1Ca.L)四组间未见明显差异。结论：吡格列酮对于DM诱发的炎症和氧化应激反应具有拮抗作用,且能改善DM引起的家兔心房肌纤维化程度。吡格列酮限制了高血糖对心房肌电重构和离子通道重构的发生和进展,对心房肌的结构重构和电重构有潜在的逆转作用,使AF不易诱发,可能在DM相关AF的发生发展过程中发挥较好的预防和治疗作用。