[背景及目的]骨质疏松（osteoporosis,OP）是骨量及骨强度下降、骨折风险增加的慢性骨病,其发病率、致残致死率及医疗费用居高不下,危害巨大。发现更多的遗传变异有助于进一步明确OP的发病机制,但传统的全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）因为一些局限,只鉴定出了少量 OP相关的变异。既往研究发现骨形成与冠状动脉钙化过程非常相似,OP与冠心病（coronary artery disease,CAD）间存在密切关联,二者存在一些共同的发病机制,并可能受相同的多效性基因的调控。基于多效性基因的存在,研究发现使用已知多效性条件错误发现率（pleiotropy-informed conditional false discovery rate,PCFDR）法能大幅提高疾病相关的新的以及共同的遗传位点发现率。本研究将PCFDR法用于OP和CAD的大样本GWAS数据,以期通过GWAS双变量分析发现OP新的变异及与OP和CAD共同相关的多效性变异,为疾病的发病机制研究提供更多的理论依据。[研究方法]用 PCFDR 法对 OP 研究表型腰椎骨密度（lumbar spine bone mineral density,LS BMD）及CAD的GWAS数据进行双变量计算,以条件错误发现率（conditional false discovery rate,cFDR）<0.05 及联合条件错误发现率（conjunction cFDR,ccFDR）<0.05为统计阈值。I[结果]1.分位数-分位数图（quantile-quantile plot,QQ图）显示在不同的P值分层条件下,LS BMD 的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）与CAD的SNP之间存在较强的多效性富集趋势。2.共鉴定出41个OP相关的SNP（有21个为新发现）。OP相关的SNP所对应的基因中有4个（MEPE,CCDC170,SFRP4和SOST）在基因表达验证实验中得到部分验证（P<0.05）;基因功能分析显示OP相关基因富集在Wnt信号通路、破骨细胞分化通路、雌激素的代谢、骨吸收的调节等多个骨代谢相关的通路上（P<0.05）。OP相关基因及其编码的蛋白通过抑制PPARγ,调控Wnt信号通路中蛋白的分泌及转运,调控雌激素的作用及OPG/RANK/RANKL轴来参与OP的发病;3.鉴定出7个与OP和CAD共同相关的多效性SNP,其对应的多效性基因能调节胰岛素抵抗、雌激素作用以及脑源性神经营养因子的分泌,并通过PI3K、ERK、Ras/MAPK、PPARγ、RANKL等多条信号通路来参与OP和CAD的共同发病。[结论]1.发现了21个未曾被报道过的OP相关新的变异,为OP的发病机制研究增添了新的内容;2.在国际上首次鉴定出了与OP和CAD共同相关的7个多效性变异,为二者的共同发病机制提供了有力的理论依据；3.证实了PCFDR法在鉴定复杂性疾病新的变异及多效性变异方面的高效与可靠;4.研究成果为后续的功能学实验和疾病精准防治提供了前期理论基础。