目的:主动脉夹层是一种起病急、进展快且病死率高的心血管疾病。在吸烟、高血压和脂代谢异常等危险因素作用下,血液冲击并撕裂退行性病变的主动脉壁,导致真假腔的形成,严重危及生命。主动脉平滑肌细胞是中膜的骨架细胞,维持血管的正常生理功能,其丢失是中膜退变和主动脉夹层形成的重要因素。因此,阐明平滑肌细胞丢失的病理机制并找寻靶向治疗药物是主动脉夹层防治的热点和难点问题。既往研究指出主动脉夹层患者的主动脉壁组织中存在过度氧化应激,而以脂质过氧化物堆积为特征的铁死亡,是否参与主动脉夹层的发生还未明确。铁死亡是一种铁依赖的新型程序性死亡,表现为细胞内过度的脂质过氧化物堆积、线粒体膜密度增加而嵴减少和细胞膜损伤破裂。组蛋白甲基化修饰作为常见的表观遗传学调控方式,能否通过影响平滑肌细胞铁死亡进而延缓主动脉夹层进程尚未见报道。本研究聚焦于主动脉平滑肌细胞,探究组蛋白甲基转移酶抑制剂BRD4770在铁死亡和主动脉夹层中的作用,以期找寻防治主动脉夹层的新靶点。方法:本研究首先收集了心脏移植供体的正常主动脉壁和主动脉夹层患者的主动脉组织临床标本,检测主动脉夹层的主动脉壁中铁离子含量,铁死亡相关分子表达,以及脂质过氧化物4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal,4-HNE）含量,以明确平滑肌细胞铁死亡是否参与主动脉夹层的发生发展。进一步提取人主动脉平滑肌细胞,通过胱氨酸缺失的培养基（Cystine deprivation,CD）、Imidazole ketone erastin（IKE）和RSL3建立平滑肌细胞铁死亡模型,选择多种组蛋白甲基转移酶抑制剂,筛选具有抑制铁死亡功能的抑制剂,并与经典铁死亡抑制剂Ferrostatin-1比较,评价其对平滑肌细胞铁死亡和脂质过氧化堆积中的抑制能力。随后构建铁死亡中胱氨酸谷氨酸转运受体-谷胱甘肽过氧化物酶4（System Xc--GPX4）,铁死亡抑制蛋白1-辅酶Q10(FSP1-Co Q10)和GTP环化水解酶1-四氢生物蝶呤（GCH1-BH4）三条经典抗氧化通路中关键分子溶质载体家族7成员11（Solute carrier family 7 member 11,SLC7A11）、SLC3A2、GPX4、FSP1和GCH1的敲低质粒,通过在平滑肌细胞中沉默上述分子,分析所筛选出的抑制剂BRD4770在平滑肌细胞铁死亡中对抗氧化通路的调控作用。此外,基于生物信息学分析炎症与铁死亡之间的联系,通过脂多糖诱导评价炎症激活对平滑肌细胞铁死亡的作用,并明确BRD4770能否逆转炎症对铁死亡的调控。最后,通过β-氨基丙腈（β-aminopropionitrile,BAPN）建立小鼠主动脉夹层模型,在体水平探究BRD4770能否降低主动脉夹层的发生率和死亡率,以评价其转化应用价值。结果:相比于正常主动脉壁,主动脉夹层患者的主动脉壁组织中铁离子含量显著增加,铁死亡相关分子血红素加氧酶1（Heme oxygenase 1,HMOX1）、转铁蛋白受体（Transferrin receptor,TFR）和铁蛋白（Ferritin）表达水平升高,且脂质过氧化物4-HNE堆积增多,提示主动脉夹层的进程存在平滑肌细胞铁死亡。通过筛选多种组蛋白甲基转移酶抑制剂发现,仅BRD4770能显著抑制三种方式所诱导的平滑肌细胞铁死亡,且具有与Ferrostatin-1相当的抗铁死亡能力,有效抑制铁死亡模型下平滑肌细胞中脂质过氧化物的堆积。进一步分析发现,在平滑肌细胞铁死亡中,SLC7A11、GPX4、FSP1和GCH1表达下调,且沉默上述分子可以加速平滑肌细胞铁死亡进程。BRD4770能上调上述分子表达,且逆转System Xc--GPX4,FSP1-Co Q10和GCH1-BH4单一通路抑制对平滑肌细胞铁死亡的促进作用。生物信息学分析发现炎症系统在平滑肌细胞铁死亡中被广泛激活,而BRD4770能抑制促炎因子的产生和炎症信号的激活。不仅如此,BRD4770能逆转脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）所介导的炎症对铁死亡促进作用。最后,在BAPN诱导的小鼠主动脉夹层中,BRD4770能显著降低主动脉夹层的发生率和死亡率,抑制主动脉扩张。此外,BRD4770能上调主动脉壁中SLC7A11、FSP1和GCH1的表达,降低炎性细胞聚集和脂质过氧化物的堆积,发挥抗铁死亡功能。结论:平滑肌细胞铁死亡参与主动脉夹层的进程。组蛋白甲基转移酶抑制剂BRD4770通过维持细胞内氧化还原体系的稳定,有效抑制脂质过氧化物的堆积,发挥对平滑肌细胞铁死亡的抑制作用。此外,BRD4770通过抑制炎性反应和平滑肌细胞铁死亡,延缓小鼠主动脉夹层进程,有望为防治主动脉夹层提供新的干预靶点。