阿托伐他汀钙是一种新型他汀类药物，为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶竞争性抑制剂，其主要作用为降低血浆LDL-C水平。除此之外，还可以治疗高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、不稳定型心绞痛等疾病。非洛地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流来松弛外周血管，从而降低血压，临床主要用于高血压的治疗。硫酸氢氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物，为血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。　　近年来有研究表明阿托伐他汀钙与非洛地平联用可以治疗变异型心绞痛，效果显著，可显著减少心绞痛的发作次数；还可以治疗高血压，更加平稳的降低血压，减缓颈动脉内-中膜厚度(IMT)的进展。阿托伐他汀钙和硫酸氢氯吡格雷联用通过不同的作用机制预防血栓形成，防止缺血事件的发生，常用于治疗不稳定心绞痛和心肌梗死等缺血性疾病，长期联用存在协同作用。根据国内外文献报道分析，临床对阿托伐他汀与非洛地平或硫酸氢氯吡格雷联用的临床疗效比较关注，对联合用药的药动学相互作用则少有研究报道。本研究目的在于通过建立同时测定阿托伐他汀钙和硫酸氢氯吡格雷或非洛地平血药浓度的定量分析技术，初步探讨阿托伐他汀和硫酸氢氯吡格雷或非洛地平联用在大鼠体内药动学相互作用的规律。　　第一部分 阿托伐他汀钙与硫酸氢氯吡格雷联用的药代动力学研究　　目的：　　建立同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀钙和硫酸氢氯吡格雷血药浓度的HPLC定量分析方法，研究阿托伐他汀钙与硫酸氢氯吡格雷联用在大鼠体内的药代动力学相互作用，为临床合理用药和新药复方制剂的研制提供依据。　　方法：　　采用高效液相色谱法。色谱柱为Waters Symmetry C18色谱柱(4.6mm×250mm，5.0μm)，流动相为甲醇-0.025mol/L乙酸铵缓冲溶液(pH4.0,75:25,V/V)，流速为1.0ml/min，检测波长为232nm，进样量为10μl，柱温为40℃，内标为甲基睾酮。本研究将大鼠随机分为3组，即阿托伐他汀钙组(80mg/kg)，硫酸氢氯吡格雷组(20mg/kg)和阿托伐他汀钙(80mg/kg)+硫酸氢氯吡格雷(20mg/kg)组，每组6只，分别于给药前及给药后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、24h断尾取血，分析血药浓度时间曲线和药代动力学参数。　　结果：　　阿托伐他汀钙和硫酸氢氯吡格雷的线性范围是0.1~10.0μg/ml，线性关系良好；精密度、稳定性均符合要求；方法回收率分别为90.81％和90.20%；提取回收率分别为87.78%和84.81%。灌胃给药后，阿托伐他汀钙及硫酸氢氯吡格雷在大鼠体内符合一室模型；单用和联用给药后，联用组中阿托伐他汀钙的V/F值(87.79±7.18)、AUC(0-t)值(22790.89±1446.09)、t1/2值(3.65±0.22)、Tmax值(1.45±1.09)、AUC(0-∞)值(23152.19±1466.34)均高于单药组中V/F值(50.36±11.70)、AUC(0-t)值(17239.74±1224.33)、t1/2值(2.54±0.30)、Tmax值(0.89±0.49)、AUC(0-∞)值(17402.59±1304.87)；联用组中硫酸氢氯吡格雷的t1/2值(4.47±0.19)、AUC(0-t)值(36559.49±1083.76)、AUC(0-∞)值(37740.42±1186.57)均高于单药组中t1/2值(4.07±0.051)、AUC(0-t)值(30736.43±2017.44)、AUC(0-∞)值(31100.67±2053.03)，而联用组中Tmax值(1)低于单药组中Tmax值(1.5±0.5)。这些指标均存在显著性差异，有统计学意义，表明两药联合应用后，阿托伐他汀钙吸收速度减慢，吸收总量增加，而硫酸氢氯吡格雷吸收速度加快，消除减慢，吸收总量增加。　　结论：　　本方法高效、准确、快速，可应用于阿托伐他汀钙片和硫酸氢氯吡格雷片的药动学研究。通过药动学实验分析阿托伐他汀钙与硫酸氢氯吡格雷单用与联用后的药动学变化，结果表明两药联用后对各自的吸收、分布、代谢与消除过程会造成显著影响，两种药物联用存在药动学相互作用。　　第二部分 阿托伐他汀钙与非洛地平联用的药代动力学研究　　目的：　　建立同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀钙和非洛地平血药浓度的LC-MS定量分析方法,研究阿托伐他汀钙与非洛地平联用在大鼠体内的药代动力学相互作用,为临床合理用药和新药复方制剂的研制提供依据。　　方法：　　采用高效液相色谱质谱联用法。色谱柱为Diamonsil ODS柱(150mm×4.6mm,5μm)，流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液(70:30)，流速为0.8ml/min，进样量为10μl，柱温为40℃。检测仪为Agilent1100 Series LC/MSD高效液相色谱/质谱仪，电喷雾离子化(ESI)，内标为甲基睾酮。检测离子：阿托伐他汀钙为m/z:559.2，非洛地平为m/z:406.0，内标甲基睾酮为m/z:325.2。血浆样品处理方法为碱化后用乙酸乙酯提取。本研究将大鼠随机分为3组，即阿托伐他汀钙组(20mg/kg)，非洛地平组(10mg/kg)和阿托伐他汀钙(20mg/kg)+非洛地平(10mg/kg)组，每组6只，分别于给药前及给药后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、24h断尾取血，分析血药浓度时间曲线和药代动力学参数。　　结果：　　阿托伐他汀钙和非洛地平的线性范围是0.01~0.8μg/ml，线性关系良好；方法回收率分别为89.81%和88.79%；提取回收率分别为89.09%和88.74%，无基质效应，样品稳定性良好。灌胃给药后，阿托伐他汀钙及非洛地平在大鼠体内符合一室模型；单用和联用给药后，联用组中阿托伐他汀钙的Cmax值(789.798±12.164)、Tmax值(5.333±1.491)、AUC(0-t)值(6798.132±204.14)及AUC(0-∞)值(6931.745±228.11)均高于单药组中Cmax值(677.742±100.857)、Tmax值(3.333±1.885)、AUC(0-t)值(5534.035±1192.9)及AUC(0-∞)值(5755.897±1210.835)，但V/F值(64.252±15.731)和CL/F值(12.187±1.684)低于单药组中V/F值(79.552±49.231)和CL/F值(13.616±6.439)；而联用组中非洛地平的AUC(0-t)值(6712.917±685.3)，Cmax值(751.497±26.121)及AUC(0-∞)值(6854.872±725.61)均显著高于单药组中AUC(0-t)值(4090.296±212.335)，Cmax值(492.400±69.3)及AUC(0-∞)值(4150.656±725.61)，但V/F值(1.455±0.167)低于单药组中V/F值(1.895±0.379)，这几个指标存在显著性差异，有统计学意义。表明两药联用后，阿托伐他汀钙吸收速度减慢，消除减慢，吸收总量增加；非洛地平吸收速度基本不变，消除减慢，吸收总量增加。　　结论：　　本方法高效、灵敏、准确、专属性强、快速，可应用于阿托伐他汀钙片和非洛地平片的药动学研究。通过药动学实验分析阿托伐他汀钙与非洛地平单用与联用后的药动学变化，结果表明两药联用后对各自的吸收、分布、代谢与消除过程可造成显著影响，两药联用存在药动学相互作用。