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背景和目的：保护靶器官是防治高血压研究的重要目标。高血压引起的肾损害主要表现在肾小球硬化、肾间质纤维化和肾内血管硬化。肾纤维化(renal fibrosis)是不适当的结缔组织在肾脏聚集(包括间质胶原、纤维联接素和一些糖蛋白)，导致正常肾结构改变，随之肾功能丧失。肾纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾衰的共同通路，它既是肾脏各种损伤的结局，又是导致肾单位进行性毁损的病理机制。主要表现为肾小球硬化、肾间质纤维化和肾内血管硬化。Eddy根据其研究结果提出纤维化是由于细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白合成增加和基质降解受抑制的综合结果。目前，肾保护的研究主要从防治肾小球硬化、肾间质纤维化和肾内血管硬化等方面进行，其中减少细胞外基质(ECM)过度积聚是其核心环节。 Ang-(1-7)是近年来发现的有生物学活性的RAS新成员，研究发现Ang-(1-7)具有扩张血管，降低血压，利尿、利钠，调节水、盐、电解质平衡，以及抗增殖作用。Ang-(1-7)可能是通过对抗AngⅡ的效应、抑制ACE活性、作用于激肽(BK)、一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)等血管活性物质而实现的。提示RAS中不仅有损伤高血压靶器官的重要物质AngⅡ，而且可能存在保护高血压靶器官的重要物质，即Ang(1-7)对高血压引起的肾损害(特别是高AngⅡ引起的肾损害)可能有保护作用。主要依据以下两方面：(1)其舒血管作用可直接降低血压，减轻高血压对肾的损害；(2)高血压引起的肾损害(肾小球硬化、肾间质纤维化和肾内血管硬化)是肾脏细胞(系膜细胞、间质成纤维细胞、血管周围细胞及肾小管上皮细胞)增殖，导致ECM合成增多的结果，Ang(1-7)的抗增殖作用从理论上可减轻高血压对肾的损害。 本研究采用微渗泵植入技术，探讨：（）在体观察 Aug仆刀对高血压引起的肾损害的保护作用及其强度：（）Aflg（人对高血压引起的肾损害保护作用的机制。为临床高血压靶器官保护的新药开发及治疗提供新方向。 方法和技术路线： l、动物模型的建立及分组：建立二肾一夹（ZKIC）和肾下主动脉缩窄 （INAC）高血压模型。动物分为五组：A组假手术组，B组 ZKIC组，C组 ZKIC＋Aug（17组K组 ZKIC手术同时植入微渗泵，术后 14天活杀；CZ组ZKIC手术后14天植入微渗泵，第42天活杀），D组eAC组，E组＊＊＊＋An g（J组把；组m＊C手术同时植入微渗泵，术后14天活杀：E。组 INAC术后 14天植入微渗泵，术后 42天活杀）。观察 Aug＊刀干预14天和 28天对大鼠高血压的预防和治疗作用极其肾损害的保护作用和强度。 二、观测指标：（1）大鼠无创血压测定（尾动脉测压法）：口）有创血压、血液动力学及心功能的检测（八导生理记录仪）；（3）尿蛋白测定 （考马斯亮蓝法），血肌配（Scr）、尿素氮（BUN）测定（全自动生化分析仪）：（4）肾脏病理学观察（大体、光镜、电镜）；（5）血浆及肾脏局部肾素．血管紧张素系统（RAS）的变化，包括血浆及肾组织内AI、All浓度的检测（放免分析试剂盒）、血清及肾组织内ACE活性检测（Friedland氏方法）、肾组织内ATI、ATZ受体的InRNA表达（RT－PCR法）；（6）肾组织内转化生长因子pl（TGF－pl）及其受体的变化，包括肾组织TGF－p；蛋白表达检测（免疫组化）、肾组织内TGF pl和TGF－p受体1的tnRNA表达检测（RT－PCR法）；（）肾组织内 PCNA、MMP－9、IV胶原（免疫组化）检测和细胞凋亡（TU：N＊L法）及F肪”朋L检测（免疫组化）：侣）血及肾组织内一氧化氮（酶法）、前列环素（放免法）和心房肽的检测（放免法人 3、统计学处理 主要研究结果： 1、Aug－＊刀对高血压于预模型复制 二肾一夹（2KI）模型主要是通过激活RAS系统收缩血管，促进水钠 x 满留而达到增高血压的目的，本实验显示：大鼠 ZKIC术后 3天开始升高， 第 5天达到高血压水平。腹主动脉缩窄（INAC）模型是单纯压力负荷增高 高血压模型，本实验显示：INAC术后 14天及 42天有创血压均达到 190mmHg 左右水平。已见报道的 Aug十卜刀对高血压干预的模型最长为 12天。本研究 采用微渗泵植入技术，最长干预时间为28天。微渗泵工作原理是利用机体：内与微渗泵外壳之间渗透压的差别，微渗泵外壳从体内吸收水分而膨胀，推 动传感系统而将 Aug心J）恒速释放。微渗泵给药最大的优点是：①．不间断 恒速给药；②．口服给药受胃肠吸收的影响，且给药量易产生误差；静脉或 口服给药，峰、谷浓度变化大；微渗泵能克服上述不足。 2、Aug一小刀对高血压大鼠无创及有创血压的影响 CI组用药后无创血压较民组降低，第5天达到统计学标准，以后血压 较 B；组都有显著降低，第 14天有创血压较 B；组亦有显著降低，说明 Aug＜ （h） 对高血压具有一定的预防作用；CZ组用药后血压即下降，第 4天门 术