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分子动力学模拟是理解诸如蛋白质等复杂生物分子的重要手段。但是在常规的分子动力学模拟下对蛋白质的构象空间的平衡抽样是非常困难的。为此人们发展了一系列模拟方法来加强抽样，包括非平衡模拟方法。在本文里，我们推广了非平衡Jarzynski等式，使其更有效计算非平衡过程的初末态自由能差。我们发展了一种通过自适应的非平衡模拟方法来探索复杂的亚稳态结构。 Jarzynski等式可以直接通过非平衡过程计算自由能差，该等式直接把对体系作的非平衡功和体系的平衡态自由能差联系了起来。例如，在单分子拉仲中实验和模拟中，就可以使用该方法计算自由能差。然而，Jarzynski等式要求体系初始必须处于平衡状态，这使得该方法的进一步应用受到很大限制。在本文第二章我们把该等式推广到矩阵形式，该形式把非平衡轨迹与其所在的亚稳态构象区域联系起来，从而可以从任意的初始分布出发计算自由能差。然后我们在几种模型体系上测试了其有效性和可靠性。在分子动力学模拟中，蛋白质常常需要非常长的模拟时间达到平衡状态，所以搜索其重要亚稳态和折叠路径是极其困难的。对此，我们在第三章给出一种按照体系对外界的响应自动调整外部驱动的自适应性非平衡模拟方法来加速搜索亚稳态。我们在几种简单蛋白质上测试了该方法，而且在与近年在Anton上398微秒的HP35的平衡模拟结果比较后可以指出该方法可以快速找到HP35的重要亚稳态和折叠与去折叠路径。